SETD2（SET结构域蛋白2）是一种催化组蛋白H3第36位赖氨酸三甲基化（H3K36me3）的甲基转移酶，该修饰与基因转录活跃区域密切相关。既往研究多关注SETD2在肿瘤发生中的作用，而其在免疫细胞发育与功能中的角色则相对较少被探讨。华中科技大学的Jing Zhang教授团队在本刊发表了题为“Emerging role of SETD2 in the development and function of immune cells”的综述文章，系统总结了SETD2在免疫细胞生物学中的功能及其在免疫相关疾病中的作用。

01 SETD2的生物学功能及其在免疫细胞中的作用

SETD2在调节免疫细胞功能中的作用，为一系列免疫相关疾病的潜在治疗策略提供了新的思路。最近的研究发现，SETD2不仅影响肿瘤的发生，还在免疫细胞的发育、分化和功能中发挥着关键作用（图1）。

图1 SETD2生物功能的示意图（原文中Figure 2）

02 SETD2在免疫系统中的多面性作用

SETD2在免疫系统中的作用涵盖了先天免疫和适应性免疫。研究发现，SETD2对于造血干细胞（HSCs）的自我更新和分化至关重要，维持着免疫稳态的关键平衡。HSCs中SETD2的缺失会导致基因组不稳定，增加向祖细胞的分化，以及HSCs的耗竭。这种破坏不仅会损害免疫功能，还可能增加恶性转化的风险。

在先天免疫反应中，SETD2对巨噬细胞的极化有显著影响。它通过抑制HIF-1a来抑制M1型巨噬细胞激活途径，从而减少炎症反应。相反，SETD2水平的降低与M1型极化的增加和糖酵解活性的增强有关，这可能会加剧急性肺损伤和骨髓炎等疾病。此外，肥大细胞中SETD2的表达已被证明可以减轻系统性肥大细胞增多症，其缺失可能导致该疾病更严重的形式（图2）。

在适应性免疫系统中，SETD2在T细胞的发育和功能中也发挥着关键作用。SETD2的缺失会损害T细胞受体的重组，导致发育停滞和T细胞淋巴细胞减少症。此外，SETD2影响Treg细胞和Th17细胞分化的平衡，它促进Treg细胞的稳定性，同时抑制促炎的Th17反应。这种调节效应对于控制自身免疫反应和维持免疫稳态至关重要。

在B细胞生物学中，SETD2对于免疫球蛋白基因的重排是不可或缺的，这对于抗体的多样性和适应性免疫至关重要。SETD2的缺失会导致V(D)J重排缺陷，阻碍B细胞的发育，并使细胞易于发生淋巴瘤。此外，生发中心B细胞中SETD2功能的降低会损害DNA损伤感应，促进B细胞淋巴瘤的发生。

图2 SETD2对不同类型免疫细胞的影响总结（原文中Figure 3）

总之，SETD2在免疫细胞的发育、激活、极化和稳态中发挥着多面性作用，其功能失调与多种免疫相关疾病的发生发展密切相关。随着对SETD2在免疫细胞中作用机制的深入理解，靶向SETD2可能调节免疫细胞功能，为自身免疫疾病、炎症状况和血液系统恶性肿瘤提供新的治疗方法。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225001114

引用这篇文章：

Chen L, Zou Y, Dong Y, Hong T, Xu Q, Zhang J. Emerging role of SETD2 in the development and function of immune cells. Genes Dis. 2025;12(6):101622.

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