EGFR外显子20插入突变（Exon 20ins）是罕见EGFR突变中最常见的类型，已发现超过100种亚型。这些突变通常对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）不敏感。专门针对Exon 20ins设计的小分子靶向药物的研发为这类患者带来了新的希望。然而，不同插入亚型对Exon 20ins靶向药物的反应存在差异，目前针对近环突变（如P772_H773insGNP）的治疗策略研究尚缺乏。为探索个体化治疗策略，我们回顾了1例Exon 20ins P772_H773insGNP突变患者的病历，收集并分析了其相关病史、实验室及影像学检查结果和治疗细节。本病例报告描述了1例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。患者被诊断为右肺上叶腺癌（T3N1M1a，IV期）。下一代测序（NGS）检测到EGFR外显子20插入突变，具体为P772_H773insGNP。尽管接受多线治疗，患者仍出现疾病进展。经多学科讨论后，启动伏美替尼作为六线治疗。最佳总体缓解评估为部分缓解（PR），截至末次随访，患者的无进展生存期（PFS）达10.5个月。本病例是首例报道伏美替尼在EGFR外显子20ins亚型P772_H773insGNP（一种近环突变）患者中产生良好反应的案例。EGFR外显子20ins突变具有高度异质性，不同亚型对靶向药物的敏感性存在差异，探索个体化治疗方法具有重要临床意义。

背 景

肺癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一，在中国也具有较高的发病率和死亡率。1 非小细胞肺癌（NSCLC）是主要的组织学亚型，约占所有肺癌病例的 80-85%。表皮生长因子受体（EGFR）是NSCLC的主要驱动基因，在亚洲人群中超过 50%。常见的EGFR突变包括19外显子缺失（19Del）和21外显子L858R点突变（L858R），统称为经典EGFR突变。在非经典突变中，外显子20插入突变（Exon 20ins）是最常见的亚型，占所有EGFR突变的 4-12%。这些突变具有高度异质性，目前已报道超过 100 种不同亚型。根据《中国医学会肺癌临床诊疗指南（2024版）》，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）被推荐作为EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的一线治疗方案。此外，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准阿米万他单抗联合化疗作为携带EGFR外显子20ins的NSCLC的一线治疗。

第一代EGFR-TKIs（如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）是4-苯胺基喹唑啉类化合物，可可逆性结合EGFR激酶域的ATP结合位点，抑制下游信号通路，从而发挥抗肿瘤作用。7,8 这些药物标志着晚期NSCLC靶向治疗时代的开端。然而，尽管这些药物显示出一定的临床疗效，但患者的中位总生存期（mOS）与传统化疗相比并未显著改善。这一局限性促使了第二代EGFR-TKIs（如阿法替尼、达可替尼）的研发。这些药物不可逆地抑制包括HER1-HER4在内的同源二聚体和异源二聚体，从而减少由其他HER家族成员异常激活引起的耐药。其共价结合模式增强了与靶点的结合稳定性，并延长了抑制时间。尽管如此，第二代药物对Thr790Met（T790M）突变介导的耐药疗效有限。由T790M突变驱动的耐药促使了第三代EGFR-TKIs的研发，包括奥希替尼、伏美替尼和舒沃替尼。这些化合物与EGFR激酶域中的Cys797残基形成共价键，克服T790M突变引起的空间位阻效应，并持续抑制EGFR活性，从而显示出强效的抗肿瘤疗效。目前，第四代EGFR-TKIs旨在靶向T790M和C797S等复合突变。这些抑制剂采用新型化学结构，以增强对突变型EGFR的选择性，同时减少对野生型受体的抑制，从而降低毒性。代表性药物包括布加替尼、TQB3804和BLU-945。

值得注意的是，Exon 20ins NSCLC通常对第一代和第二代EGFR-TKIs不敏感。一项中国多中心临床研究显示，接受一线吉非替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗的Exon 20ins NSCLC患者（n = 23）的中位无进展生存期（mPFS）仅为 2.9 个月，显著低于铂类化疗组的 6.4 个月。第三代EGFR-TKIs（如奥希替尼、舒沃替尼和伏美替尼）在该人群中显示出一定的临床活性。UNICORN研究报告，奥希替尼治疗Exon 20ins NSCLC患者（n=40）的mPFS为 9.4 个月，疾病控制率（DCR）为 90.0%。一项研究显示，伏美替尼作为一线治疗用于Exon 20ins NSCLC患者（n=53）时，客观缓解率（ORR）为 37.7%，DCR为 92.5%。此外，一项评估舒沃替尼一线治疗Exon 20ins NSCLC的单臂、单中心II期临床试验（WU-KONG15）报告，其mPFS为 10.1 个月，ORR为 73.1%。尽管取得了这些进展，但当前针对EGFR外显子20ins的靶向治疗疗效仍不理想，不同插入亚型的药物敏感性存在差异，耐药频繁出现，且后续治疗选择有限。

本研究报告了1例晚期NSCLC病例，该患者携带EGFR外显子20ins P772_H773insGNP突变，合并RB1和TP53突变以及AKT1拷贝数扩增。患者经多线治疗后出现短期耐药，最终接受伏美替尼作为六线治疗，截至末次随访，无进展生存期（PFS）达 10.5 个月。本病例首次报道Exon 20ins P772_H773insGNP可能对伏美替尼敏感性增强，为该突变患者的临床药物选择提供了有价值的参考。

病 例

患者男，47 岁，因健康体检时发现肺部阴影，于 2020 年 8 月 8 日就诊于浙江大学附属第一医院。患者有 20 余年吸烟史，每日约吸烟 40 支。2020 年 12 月 23 日胸部计算机断层扫描（CT）（图1A）显示右肺上叶有一大小约 2.5×1.6 cm的厚壁空洞，内壁边缘光滑，周围可见斑片状高密度影，伴邻近胸膜牵拉。右肺内还可见多发实性小结节，最大者直径约 6 mm，边界清晰。此外，左肺下叶可见多发斑片状高密度影。为明确诊断，行支气管内超声引导下经支气管活检（EBUS-TBNA）。此时患者已戒烟。

▲图1 各时间点CT影像

2020 年 12 月 11 日的病理结果显示（右肺上叶前段-亚段支气管来源）非小细胞癌，形态学符合腺癌。免疫组化结果：CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、P40（-）、CDX2（-）及ALK Ventana（-）。结合胸部CT、头颅磁共振成像（MRI）、腹部超声及浅表淋巴结超声检查结果，确认肿瘤累及胸膜，伴多发肺转移。根据国际肺癌研究协会（IASLC）第8版TNM分期标准，患者被诊断为右肺上叶腺癌（T3N1M1a，IV期）。因经济原因，患者及家属最初拒绝基因检测。经多学科团队讨论后，患者符合一项三臂、随机、双盲、多中心III期临床试验（方案编号：HLX10-002-NSCLC301）的入组标准。自 2020 年 12 月 17 日起，患者接受一线治疗，包括培美曲塞、卡铂联合HLX04（重组人源化抗VEGF单克隆抗体）及HLX10（重组人源化抗PD-1单克隆抗体），揭盲后确认此方案。治疗期间观察到的最佳疗效为疾病稳定（SD）。2021 年 12 月 2 日复查胸部CT（图1A）显示原发灶增大，纵隔及右肺门多发淋巴结肿大，提示疾病进展（PD）。无进展生存期（PFS）约 12 个月，患者随后退出研究。此后，患者咳嗽、胸痛症状加重。2021 年 12 月 14 日头颅MRI平扫显示颅内转移。2021 年 12 月 17 日接受伽马刀放射外科治疗，周边剂量2-22 Gy，等剂量线50%。为指导后续治疗，患者同意行基因检测。2022 年 1 月 22 日进行的下一代测序（NGS）显示EGFR外显子20插入突变：p.P772_H773insGNP。经评估，患者符合一项外显子20插入靶向药物临床试验的入组标准，入组II期、单臂、多中心临床试验（方案编号：DZ2020E0001）。自 2022 年 2 月 8 日起，接受二线治疗，口服DZD9008（舒沃替尼），每日剂量 300 mg。2022 年 2 月 28 日肝功能检查提示2级异常，予谷胱甘肽保肝治疗效果不佳。2022 年 3 月 4 日因肝功能异常住院，判定为严重不良事件（SAE），DZD9008剂量减至 200 mg/日。治疗期间出现皮疹、肌酐升高、乏力、呕吐等不良事件，经对症处理后缓解，未进一步调整剂量。治疗期间最佳疗效为部分缓解（PR）。2022 年 6 月 13 日复查胸部CT（图1B）提示疾病进展，遂停用DZD9008。二线治疗PFS约4个月。2022年8月2日至2023年6月27日（图1C），患者接受三线治疗，方案为白蛋白结合型紫杉醇、卡铂联合贝伐珠单抗（完成 7 个周期化疗联合免疫治疗及 3 个周期维持免疫治疗）。治疗期间最佳疗效为部分缓解（PR）。因疾病进展终止治疗，PFS约 10.5 个月。2023年7月26日，患者参加一项多中心、开放标签I/IIa期临床试验（方案编号：BR790-103），接受BR790 50 mg联合盐酸安罗替尼 10 mg治疗。2023年8月21日突发咽痛、吞咽困难及全身水肿，考虑为严重药物过敏反应，予甲泼尼龙、葡萄糖酸钙及呋塞米治疗后症状改善。最佳疗效评估为疾病稳定（SD）。患者退出研究，四线治疗PFS约 0.8 个月（图1D）。2023 年 10 月 23 日启动五线治疗，方案为吉西他滨、卡铂、贝伐珠单抗及免疫治疗。治疗期间最佳疗效评估为疾病稳定（SD）。2024年5月16日复查胸部CT（图1E）显示右肺原发灶及胸膜转移灶增大，右侧胸腔积液伴肺不张，纵隔及右锁骨上淋巴结肿大，提示疾病进展。PFS约 7 个月。患者曾接受多线治疗，包括化疗联合免疫治疗、靶向治疗及单纯化疗，均因疾病进展终止。经文献查阅及专家讨论后，患者于 2024 年 5 月 17 日开始接受伏美替尼治疗。2024 年 7 月 14 日复查CT（图1F）显示右肺病灶及转移灶缩小，胸腔积液稳定，评估为部分缓解（PR）。2025 年 3 月末次随访时（图1F），原发灶稳定，主观症状改善，患者继续口服伏美替尼治疗，截至目前无进展生存期（PFS）达 10.5 个月。经五线治疗后，患者对六线伏美替尼治疗产生良好疗效反应（图2）。

▲图2 患者时间线

讨 论

EGFR外显子20编码该蛋白的第 762-823 位氨基酸残基，包含两个核心功能区域：C螺旋结构域（第 762-766 位残基）和C螺旋下游的环区（第 767-775 位残基）。该环区进一步细分为近环区（第 767-772 位残基）和远环区（第 773-775 位残基）。外显子20插入突变（Exon 20ins）涉及在这三个区域（C螺旋、近环区和远环区）内的核苷酸插入，导致氨基酸序列延长（图3A）。约 90% 的Exon 20ins集中在C螺旋下游的环区（第767-775位残基），而仅 10% 发生在C螺旋结构域本身（第 762-766 位残基）。Exon 20ins具有高度异质性，目前已发现超过 100 种不同亚型。四种最常见的亚型包括V769_D770insASV、D770_N771insSVD、H773_V774insNPH和D770_N771insG。这种改变会改变EGFR酪氨酸激酶域的空间构象，在药物结合口袋周围产生空间位阻，最终阻碍药物结合。本病例中患者携带的P772_H773insGNP突变属于近环区。

▲图3 EGFR 20插入结构和不同药物的结合位点

第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）舒沃替尼（sunvozertinib）和伏美替尼（furmonertinib）均具有氨基嘧啶核心结构，并对某些外显子20插入突变（Exon 20ins）显示出疗效（图3B）。舒沃替尼由奥希替尼衍生而来，但在C-4位引入了更具柔性的苯胺基团。这使其对多种EGFR外显子20插入突变亚型均具有强效活性，显著优于传统铂类双药化疗的疗效。基于其显著的临床获益，舒沃替尼于 2023 年 8 月获批用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者。在一项单臂、开放标签、多中心II期临床试验（WU-KONG6）中，入组了 97 例至少接受过一线系统治疗的患者，涵盖 29 种不同的外显子20插入突变亚型，舒沃替尼的客观缓解率（ORR）为 61%，疾病控制率（DCR）为 80%，中位无进展生存期（mPFS）为 9.7 个月。

类似地，伏美替尼通过将奥希替尼甲氧基苯环上的甲基替换为2,2,2-三氟乙基部分进行结构优化，从而增强了代谢稳定性和靶标亲和力（图3B）。FAVOUR研究的Ib期数据显示，伏美替尼 240 mg剂量在初治患者（n = 28）中ORR为 78.6%，经治患者（n = 26）中ORR为 46.2%，DCR分别为 100% 和 92.3%。在接受 160 mg剂量的经治患者（n = 26）中，ORR为 38.5%，DCR为 84.6%。基于这些结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于 2023 年 10 月批准伏美替尼用于治疗携带该突变的初治晚期非小细胞肺癌患者。此外，一项研究数据显示，伏美替尼作为一线治疗EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌患者（n = 53）的ORR达 37.7%，疾病控制率（DCR）为 92.5%。

在本病例中，患者接受舒沃替尼作为二线治疗，但因严重肝功能不全需将剂量减至200 mg，仅获得4个月的无进展生存期（PFS），提示疗效欠佳。然而，在换用伏美替尼作为六线治疗后，最佳疗效评估为部分缓解（PR），截至末次随访，患者的PFS已达10.5个月。本病例首次报道近环区突变P772_H773insGNP可能对伏美替尼敏感。与此一致，2022 年的一项病例报告描述了 1 例携带N771_P772insH突变（同样为近环区突变）的晚期非小细胞肺癌患者，接受二线伏美替尼治疗后PFS达 10.0 个月，总生存期（OS）达 22.0 个月。这些发现共同表明，EGFR外显子20插入突变中的近环区突变可能对伏美替尼表现出良好的敏感性。

近年来，学术界与制药企业的合作推动了多种靶向EGFR外显子20插入突变新药的研发，如莫博赛替尼（mobocertinib）、埃万妥单抗（amivantamab）和齐帕勒替尼（zipalertinib）。莫博赛替尼是一种不可逆的EGFR-TKI，通过与Cys797共价结合抑制EGFR活性，是首个获批用于该人群的口服靶向药物（图3B）。然而，一项III期随机对照试验显示，在初治的晚期外显子20插入突变阳性非小细胞肺癌患者中，莫博赛替尼组的mPFS与化疗组相似（9.59 个月 vs 9.63 个月）。尽管莫博赛替尼的ORR（32% vs 30%）和DCR（87% vs 80%）略高，但该研究未达到主要终点，导致药物提前终止研发并退出市场。相比之下，埃万妥单抗（JNJ-61186372）是一种双特异性抗体，可靶向EGFR突变和MET扩增（图3B）。一项比较埃万妥单抗联合化疗与单纯化疗作为外显子20插入突变非小细胞肺癌一线治疗的III期研究显示，联合治疗组（n = 153）经独立审查委员会（IRC）评估的ORR（73% vs 43%）显著更高，mPFS（11.4 个月 vs 6.7 个月）显著更长。30 因此，埃万妥单抗联合化疗已获得FDA完全批准，成为该患者人群的一线标准治疗方案。同时，新型口服TKI齐帕勒替尼（CLN-081/TAS6417）具有吡咯并嘧啶核心结构，在I/IIa期研究中显示出良好潜力（图3B）。在所有剂量组（n = 73）中，mPFS为 10 个月，ORR为38.4%。在 100 mg每日两次剂量组（n = 39）中，mPFS达 12 个月，ORR为 41%。

值得注意的是，多项研究表明，不同外显子20插入突变亚型存在结构和功能差异，导致治疗反应具有显著异质性。研究显示，高剂量奥希替尼（160 mg/日）对C螺旋下游环区突变的ORR为 25–28%，mPFS为 6.8–9.7 个月。单药埃万妥单抗对近环区突变的活性高于远环区突变，ORR分别为 41% 和 25%。对于C螺旋插入突变A763_Y764insFQEA，阿法替尼可实现长达 24 个月的mPFS，与经典突变相似。因此，临床实践中必须根据特定突变亚型制定个体化治疗策略。

与本病例的发现一致，尽管伏美替尼在总体外显子20插入突变人群中的疗效低于埃万妥单抗等药物，但其在近环区突变P772_H773insGNP中显示出显著活性。这为该亚型患者的临床药物选择提供了有价值的参考。这也强调，由于外显子20插入突变的高度异质性，不应将其视为单一疾病实体。临床决策必须基于突变区域和亚型，结合结构-功能模型和临床证据，以最大化治疗获益。本研究的局限性在于仅纳入 1 例患者，因此观察到的P772_H773insGNP亚型对伏美替尼的敏感性可能为偶然现象。验证伏美替尼治疗外显子20插入突变近环区突变的疗效，需要更多基础研究阐明其潜在结构机制，以及更大规模的临床研究。

结 论

EGFR外显子20插入突变（exon 20ins）具有高度异质性，其空间构象差异导致对不同靶向药物的敏感性存在显著差异。本病例首次发现近环区P772_H773insGNP突变可能对伏美替尼敏感，为该亚型患者的精准治疗提供了临床证据。这进一步强调了基于突变结构域和特定亚型制定个体化治疗策略的重要性。然而，作为单病例报告，本研究得出的结论可能为偶然发现。为阐明其潜在机制，结构药理学研究至关重要；此外，亟需在更大规模的临床队列中进行验证，以确认这些发现。我们期待看到对EGFR外显子20插入突变亚型的转化和临床研究得到更多重视，这将有助于推进EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌的靶向治疗策略。

参考文献：

Wang Y, Zheng J, Wang J, Sheng L, Qu J, Zhou J. Case Report: A Rare EGFR 20 Insertion Variant, P772_H773insGNP Mediates Resistance to Sunvozertinib but Is Sensitive to Furmonertinib. Cancer Manag Res. 2025 Oct 1;17:2277-2285. doi: 10.2147/CMAR.S539254. PMID: 41054700; PMCID: PMC12497370.

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