乙型肝炎是全球范围内最重要的传染性疾病之一，慢性乙型肝炎（CHB）患者在长期病毒感染的背景下，常出现免疫功能低下、病毒持续复制及肝细胞持续损伤等问题。虽然目前核苷（酸）类似物和干扰素等标准治疗手段已显著改善了患者的预后，但要实现真正意义上的“临床治愈”仍存在相当大的挑战。近年来，随着免疫学研究的深入，“治疗性乙肝疫苗”的概念逐渐兴起，为攻克乙肝临床治愈的“最后一公里”带来了新的希望。

与传统的预防性乙肝疫苗不同，治疗性乙肝疫苗旨在通过打破慢乙肝患者的免疫耐受，重建机体对乙肝病毒的特异性免疫应答，从而促进病毒清除和表面抗原的阴转。如何使乙肝疫苗从“预防”领域走向“治疗”领域，并与现有抗病毒治疗形成互补，是当前研究和临床实践中备受关注的前沿问题。

近日，肝胆相照平台&国际肝病联合采访了首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授，围绕“乙肝疫苗助力临床治愈”主题，从治疗性乙肝疫苗的作用机制、潜在获益人群、与标准疗法的关系以及未来发展方向等方面，系统阐述了最新的研究进展与临床思考，为一线医生提供了宝贵的参考视角与实践启示。

问题1：在传统的认知里，乙肝疫苗主要用于预防。在“乙肝疫苗助力临床治愈”的情境中，“治疗性乙肝疫苗”的核心作用机制是什么？它是如何突破传统角色，从“预防”领域走进“治疗”领域，从而为慢性乙肝患者的临床治愈“助力”的？

郑素军教授：这确实是临床医生非常关注的一个重要问题。我们知道，目前乙肝疫苗按照用途的不同，大体可以分为两类：一类是预防性乙肝疫苗，另一类是治疗性乙肝疫苗。

预防性乙肝疫苗主要用于健康人群，通过接种疫苗使机体产生相应的抗体，从而预防乙肝病毒感染，这是传统意义上的“预防”作用。

而所谓的治疗性乙肝疫苗，从定义上讲，是用于治疗乙肝患者。其主要目标是打破慢性乙肝患者体内存在的细胞免疫和体液免疫功能障碍，解除免疫耐受，重新激活乙肝病毒特异性的细胞免疫和体液免疫反应，从而促进病毒清除，甚至实现乙肝表面抗原（HBsAg）的阴转。这就是治疗性乙肝疫苗的核心机制和目标。

目前来看，乙肝的治疗仍然较为困难，纯粹意义上的治疗性乙肝疫苗大多仍处于临床研究阶段，主要集中在Ⅱ期临床试验中。部分产品已取得进展，例如古巴的 NASVAC 疫苗，采用鼻黏膜给药方式，相比干扰素治疗，可在乙肝病毒复制（HBVDNA）抑制和转氨酶恢常方面显示出一定疗效，但在促进HBsAg阴转方面的数据仍有限。

因此，目前治疗性乙肝疫苗整体仍处于研究阶段，尚需进一步探索。

而我今天汇报的大会主题主要聚焦于另一类人群，是经过长期口服抗病毒药物，进一步基于干扰素治疗后，已实现HBsAg阴转但抗体尚未产生或水平较低的患者。研究显示，当抗体滴度（抗-HBs）高于100 IU/ml时，复阳的风险显著降低。

因此，我们尝试将原本用于健康人的预防性乙肝疫苗用于这类患者，通过再次接种疫苗来增强其细胞免疫与体液免疫反应，促进抗体生成，从而巩固乙肝临床治愈效果，提高治愈的持久性。这实际上是将预防性乙肝疫苗“二次利用”于临床治愈后的巩固治疗阶段，为慢乙肝患者的长期治愈“助力”。

问题2：基于目前的研究数据和临床经验，您认为哪些临床特征的慢乙肝患者最有可能从“乙肝疫苗”的治疗策略中获益，应答可能更好？对于一线临床医生，在考虑引入这一策略时，您会建议他们重点关注哪些疗效预测指标，以精准筛选优势人群？

郑素军教授：正如前面提到的，目前治疗性乙肝疫苗大多仍处于研究阶段，因此我的回答主要基于本中心在干扰素治疗后HBsAg清除患者中，应用预防性乙肝疫苗以增强抗-HBs抗体应答的实践经验。

首先，从适应人群上看，最适合接种的患者应为已经获得HBsAg阴转的患者，并且需要同时满足HBV DNA检测阴性、HBeAg已消失等条件。这类患者的病毒复制已得到有效控制，机体免疫功能处于重建阶段，此时接种疫苗有助于进一步增强免疫反应，促进抗体生成。

相反，对于HBsAg尚未阴转的患者，由于体内仍存在大量病毒抗原，此时接种疫苗往往难以激活免疫清除，效果较差。

其次，在治疗策略上，我们建议疫苗接种最好与干扰素联合使用。干扰素具有免疫调节作用，与疫苗联用可进一步增强免疫激活效果。

关于接种与监测，一般建议每两周或每月接种一次乙肝疫苗，与干扰素同时使用，连续三个月后复查抗-HBs水平。如果抗体水平超过100 IU/mL，即可考虑停止疫苗接种；若未达到，可继续接种一段时间。

在随访管理方面，研究数据显示，干扰素治疗获得HBsAg阴转后，大约有10%的患者可能出现HBsAg复阳，其中80%以上发生在停药后两年内，且约62%在一年内复发。因此，本中心建议：

1）治疗后第1年，每3个月监测一次HBsAg、HBV DNA及肝功能；

2）第2年可改为每6个月一次；

3）超过两年后，复发风险显著降低，可每年随访一次。

总的来说，最佳获益人群为已经获得病毒学控制、HBeAg和HBsAg阴转的患者，联合干扰素使用并通过动态监测抗-HBs抗体滴度、HBsAg及HBV DNA等指标，可实现精准管理和疗效预测。

问题3：在追求临床治愈的道路上，我们有核苷（酸）类似物和干扰素等现有标准疗法。您认为，治疗性乙肝疫苗与这些现有疗法是何种关系？是作为替代方案，还是更倾向于一种协同或序贯使用的“组合拳”策略？

郑素军教授：在目前药物与疫苗的可及性背景下，乙肝的主流治疗仍以核苷（酸）类似物和干扰素为一线方案。

核苷（酸）类似物可有效抑制病毒复制；干扰素通过免疫调节作用，帮助降低病毒负荷，促进HBsAg水平下降。当患者经过这两类药物治疗后，HBsAg实现阴转，免疫功能逐步重建，此时若进一步接种乙肝疫苗，可增强机体免疫反应、促进抗体生成，从而降低复发风险。

因此，从目前的临床策略看，乙肝疫苗并非替代方案，而是一种序贯或协同治疗手段，属于“组合拳”思路的一部分。

现阶段，单独使用乙肝疫苗（包括治疗性乙肝疫苗）,仍难以完全打破慢乙肝患者的免疫耐受状态。虽然新型治疗性疫苗中包含更丰富的抗原成分（如Pre-S1、Pre-S2、核心抗原等），可诱导更广泛的免疫反应，但若不与其他药物联用以降低乙肝病毒复制和抗原负荷，其对HBsAg清除的作用仍较为有限。

未来更有潜力的方向是联合策略：在核苷（酸）类似物控制病毒复制的基础上，联合小干扰RNA等可快速降低HBsAg水平的药物，再辅以干扰素增强免疫反应，并配合治疗性乙肝疫苗进一步激活特异性免疫。这种多靶点、多阶段的联合治疗，有望显著提高HBsAg转阴率，最终实现临床治愈。

问题4：展望未来，您认为治疗性乙肝疫苗在追求乙肝临床治愈的征程中亟待解决的科学瓶颈是什么？还需要在哪些方面取得突破？

郑素军教授：我认为可以从两个层面来讨论这一问题。

第一，从预防性乙肝疫苗在临床治愈巩固阶段的应用来看，目前的主要问题在于：相关研究多为单中心、小样本、回顾性研究，尚缺乏大样本、前瞻性、多中心的循证医学证据。具体而言，关于疫苗剂量（如20μg或60μg）、接种次数、抗体水平最佳阈值（是否超过100 IU/mL更佳）等问题，都尚未有统一标准，亟需前瞻性临床研究进一步明确最佳接种方案及长期疗效。

第二，从在研的治疗性乙肝疫苗来看，主要瓶颈在于目前疫苗诱导的免疫反应仍偏弱，尚难以有效打破慢乙肝患者的免疫耐受状态，难以完全恢复HBV特异性T、B细胞功能。

未来的优化方向主要包括：1）乙肝治疗性疫苗（包括重组蛋白疫苗、脂肽疫苗、核酸疫苗，病毒载体疫苗等），在抗原设计方面，应探索更合理的表位组合，并优化免疫佐剂和载体等；2）在治疗策略上，继续推进“组合拳”模式，即在传统抗病毒药物控制病毒复制的基础上，联合快速降低HBsAg水平的药物（如siRNA、ASO等），再辅以治疗性乙肝疫苗增强免疫应答，形成病毒控制—免疫重建—免疫巩固的治疗闭环。

最终目标是通过综合治疗，使患者实现病毒长期控制甚至表面抗原清除，从而达到乙肝临床治愈。当然，这一过程仍需更多科研与临床的持续努力。

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