肺腺癌软脑膜转移（LM）是肺癌晚期最严峻的挑战之一，中位总生存期不足4个月，治疗选择有限且疗效不佳。在2025年世界肺癌大会(WCLC)上，华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授团队发表的突破性研究证实，鞘内注射培美曲塞联合全身治疗可显著延长患者中位总生存期至12.0个月，并发现血浆MCP-2低水平和脑脊液ARG1高水平是预测治疗反应的关键生物标志物，为肺腺癌软脑膜转移的精准治疗提供了重要临床依据。梅斯医学特邀董晓荣教授就其在本次大会上的重磅研究成果进行了深入访谈。

梅斯医学：本届大会吸引了全球肺癌领域专家学者的目光，多项重磅研究成果在会议期间发布。请您介绍一下您在会议上的发表的相关研究。

董晓荣教授：在本次大会上，我们团队发表了一项关于肺腺癌软脑膜转移治疗的重要研究，题为“鞘内注射培美曲塞治疗肺腺癌软脑膜转移：疗效及液体蛋白质组学研究”。这项研究针对肺腺癌软脑膜转移这一临床难题，探索了鞘内注射培美曲塞的疗效及其预测标志物。

我们的研究共纳入了157例肺腺癌软脑膜转移患者，通过倾向评分匹配后，最终纳入82例患者，分为两组（每组41例）。多变量Cox回归分析表明，鞘内注射培美曲塞治疗显著降低了患者的死亡风险（HR=0.427，p=0.022）。在ECOG评分3-4分的患者亚组中，鞘内注射培美曲塞的生存获益尤为显著，中位总生存期（OS）分别为11.2个月和2.5个月（IP组 vs 非IP组，对数秩检验p=0.0029）。

在分子标志物探索方面，我们对18例患者（8例应答者 vs 10例无应答者）进行了Olink蛋白质组学分析，发现血浆中较低的单核细胞趋化蛋白2（MCP-2）水平和脑脊液中较高的精氨酸酶1（ARG1）水平能够显著区分应答者和无应答者（AUC分别为0.873和0.875）。这些发现为预测鞘内注射培美曲塞的治疗反应提供了重要的生物标志物。

肺腺癌软脑膜转移病情本身极为凶险，患者整体治疗效果欠佳，因此需采用局部治疗联合全身治疗的策略以改善患者症状。鞘内注射培美曲塞作为局部治疗手段，能够直接将药物递送至脑脊液，提高药物在软脑膜转移部位的浓度，从而发挥更好的治疗效果。

梅斯医学：肺腺癌软脑膜转移是一种极为凶险的疾病，患者预后往往较差。请问您认为鞘内注射培美曲塞为何能带来如此显著的生存获益？

董晓荣教授：软脑膜转移的诊断仍存在一定难度。部分患者可能出现不明原因的头痛、恶心、呕吐、视力下降、听力减退、颈项强直等症状；部分患者无明显典型症状，仅表现为轻微头痛伴癌胚抗原（CEA）水平显著升高。临床通常采用头颅增强磁共振成像（MRI）检查以排查脑膜转移，但部分病例的MRI影像学表现不典型，难以明确诊断。在这种情况下，需通过腰椎穿刺检测脑脊液，若发现异型细胞、肿瘤细胞或直接检出腺癌细胞，即可确诊。

相比于脑实质转移，脑膜转移的临床预后更为严峻，患者症状更加明显，生存质量及生存期均显著降低。鞘内注射培美曲塞作为局部治疗手段，能够直接作用于软脑膜转移部位，有效缓解神经系统症状，如头痛、恶心、呕吐、视力下降、听力减退、颈项强直等。

我们研究中，鞘内注射培美曲塞联合地塞米松治疗方案，每周两次诱导治疗，随后每3周巩固治疗，最后每月维持治疗。在随访的18个月中，患者平均接受鞘注培美曲塞6次，总体而言，中位生存期（mOS）为12.0个月。根据神经肿瘤学反应评估（RANO）标准，80.3%的患者经鞘内注射培美曲塞治疗后病情好转，中位OS达到15.0个月；14.4%的患者病情稳定，中位OS达到4.0个月；仅5.3%的患者病情进展，中位OS为3.0个月。这一结果比以往肺癌脑膜转移以周论生存期的时代有了巨大提升。

梅斯医学：您提到通过液体蛋白质组学分析发现了预测疗效的生物标志物。能否深入解读这些标志物的生物学意义及其临床应用价值？

董晓荣教授：血浆中较低的MCP-2水平和脑脊液中较高的ARG1水平是预测鞘内注射培美曲塞治疗反应的关键标志物。MCP-2是一种趋化因子，参与炎症和免疫反应，其低水平可能反映了更有利于药物发挥抗肿瘤作用的微环境。ARG1则是一种参与精氨酸代谢的酶，其高表达可能与肿瘤微环境中的免疫抑制有关，而培美曲塞可能通过调节这一微环境来发挥治疗作用。

这些生物标志物的发现为精准治疗提供了重要依据。在临床实践中，我们可以通过检测患者的血浆MCP-2和脑脊液ARG1水平，预测鞘内注射培美曲塞的治疗反应，从而为患者选择最合适的治疗方案。这不仅有助于提高治疗效果，还能避免不必要的治疗和副作用。

梅斯医学：您提到肺腺癌软脑膜转移需要采用局部治疗联合全身治疗的策略。能否详细说明这一策略的具体实施方式？

董晓荣教授：软脑膜转移的治疗需要综合策略，不能仅依赖局部治疗。我们通常采用"局部治疗+全身治疗"的联合模式。

首先，对于EGFR突变阳性的肺腺癌患者，我们通常先使用EGFR-TKI进行全身治疗。当患者出现软脑膜转移时，我们会在继续使用EGFR-TKI的基础上，加入鞘内注射培美曲塞作为局部治疗。如果患者已经对EGFR-TKI产生耐药，我们则会根据脑脊液检测结果，分析耐药机制，选择合适的联合治疗方案。

此外，我们还会根据患者的具体情况，考虑联合化疗、免疫治疗或抗血管生成治疗。例如，对于EGFR-TKI治疗失败的患者，如果脑脊液检测显示存在特定的耐药机制，我们可能会选择相应的靶向药物联合鞘内注射培美曲塞。

在治疗过程中，我们会定期监测患者的神经系统症状、脑脊液细胞学和肿瘤标志物，评估治疗反应，及时调整治疗方案。同时，我们也在探索如何优化鞘内注射的给药方案，包括剂量、频率和联合用药，以进一步提高疗效并降低不良反应。

梅斯医学：您认为未来肺腺癌软脑膜转移的治疗方向是什么？有哪些值得期待的进展？

董晓荣教授：未来，肺腺癌软脑膜转移的治疗将迈向精准化与个体化新阶段。基于脑脊液液体活检技术（包括二代测序与蛋白质组学分析），我们已能系统解析软脑膜转移的分子特征与耐药机制，为个体化治疗提供分子分型依据。近期一项关键研究证实，鞘内注射PD-1抑制剂联合培美曲塞在LM患者中实现72.7%的客观缓解率（ORR），显著优于传统方案，为免疫治疗与局部治疗的协同策略开辟了新路径。

同时，新型靶向药物（如第三代EGFR-TKI）与鞘内治疗的整合研究正持续推进，旨在突破血脑屏障限制，增强肿瘤微环境调控。在技术层面，鞘内注射的精准化优化（包括实时影像引导的给药定位、基于药代动力学的剂量梯度调整）将有效提升药物分布效率，降低神经毒性风险。这些进展不仅将延长中位总生存期（mOS），更将推动肺腺癌LM从"姑息治疗"向"可管理慢性病"的范式转变，为全球患者带来切实生存获益。

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