自闭症谱系障碍(ASD)是一组以交流和社会互动障碍为特征的异质神经发育疾病。大多数病例在两岁前被诊断出来；然而，某些与自闭症相关的症状可能会在晚年出现。据估计，ASD影响了1-2%的儿童，给社会造成了重大的社会和经济负担。ASD的异质性临床特征极大地挑战了有效治疗方法的发展。两种抗精神病药物，利培酮和阿立哌唑，是FDA批准的唯一用于ASD患者的药物；然而，这两种药物效果有限且具有潜在的显著副作用。进一步了解ASD的发病机制对于开发新的治疗策略是必不可少的。

ASD的可变表型表现反映了其复杂的原因。遗传、产前、围产期和环境因素可能共同促进ASD的发展。尽管如此，约有74% ~93%的ASD风险是可遗传的。到目前为止，超过1000个ASD候选基因已经被包括在SFARI (Simons基金会自闭症研究计划)数据库中。然而，这些基因的病理机制在很大程度上仍未被揭示。近年来，包括全基因组测序技术在内的研究揭示了一大批ASD风险基因，通常与许多生物学功能/通路相关，包括突触结构和功能(如snap-25、STXBP2、SHANK3和NLGN3)、染色质修饰(如CHD7和MECP2)、Wnt信号(如CHD8、PAX5和ATRX)、催产素信号、免疫功能和线粒体功能等过程。该领域的一个新兴概念是，这些途径可以集中在几个关键功能活动的调节上。因此，剖析ASD风险基因的功能对于了解自闭症的异质性可能至关重要，并且了解其常见和独特的潜在机制可能有助于开发具有更高疗效的治疗策略。

SCGN缺乏会损害催产素分泌并激活炎症通路，增加ASD的风险（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

SCGN是一种从果蝇到人类的保守基因，在胰腺、胃肠道、甲状腺、肾上腺髓质、肾上腺和大脑等多个内分泌器官中表达。它在胰腺β细胞中高度富集，在那里可以控制胰岛素的分泌，在肠道中它也在肠内分泌细胞的一个子集中表达，在那里它也促进激素的释放。在人脑中，SCGN在海马体和小脑中高度表达，在那里它介导多种蛋白质的分泌，包括基质金属蛋白酶-2 (MMP2)和促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)。SCGN编码一种钙敏感蛋白，该蛋白以Ca²⁺依赖的方式与SNARE核心成分SNAP-25相互作用，以调节膜融合事件。SCGN与SNAP-25配合物的晶体结构，并表明scgn对斑马鱼的神经元发育至关重要。然而，SCGN在神经系统中的分子功能及其与神经疾病的关系尚不清楚。

在本研究中，在ASD先证者中鉴定出SCGN中的两个杂合突变。作者发现这些致病突变导致SCGN功能的丧失。使用斑马鱼和小鼠模型系统，作者表明SCGN缺陷通过破坏激活大脑中的促炎反应和催产素信号导致自闭症行为。用消炎药和催产素类似物治疗SCGN缺陷的动物可以纠正自闭症行为。总之，该研究不仅发现了一个新的ASD风险基因，而且提出了基于机制的干预措施，在ASD的治疗中具有潜在的适用性。

 

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https://doi.org/10.1038/s41392-022-01225-2

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