6岁的轩轩（化名）原本活泼好动，喜欢在操场上奔跑。可最近几个月，家人发现他脖子转动不灵，右肩也总是抬不起来。起初，父母以为是“落枕”或运动拉伤，给他按摩、热敷，甚至带去推拿理疗。没想到几天后，轩轩的肩膀处出现一个硬硬的包块，皮肤微红、发热、按之疼痛。几周后，包块不再疼，却变得像石头一样坚硬，肩膀活动也更加受限。

更让人担心的是，轩轩的背部、颈部相继出现类似的硬结，活动越来越僵硬。带他到医院进一步检查时，医生注意到一个细节——轩轩的大脚趾明显外翻，比常人短小而变形。X线和MRI提示其肌肉和筋膜内出现广泛钙化灶，结合临床表现，医生怀疑是进行性骨化性纤维发育不良（Fibrodysplasia Ossificans Progressiva，FOP）。为进一步确诊，医生进行了基因检测，结果显示其ACVR1基因存在典型的错义突变，最终确诊。

什么是进行性骨化性纤维发育不良

进行性骨化性纤维发育不良(Fibrodysplasia Ossificans Progressiva，FOP)又称进行性骨化性纤维增殖症，是一种极其罕见的遗传疾病。进行性骨化性纤维发育不良至今全世界仅发现600-700例， FOP男女性别比接近于1∶1 , 出生时发病率约为1/200万。

症状

进行性骨化性纤维发育不良（FOP）是一种罕见的遗传性疾病，多在6岁前起病，平均发病年龄约4.9岁。其临床表现主要包括先天性拇指或足趾畸形和进行性异位骨化。拇指或足趾畸形是最早出现的特征，表现为短小、外展受限或内偏。

异位骨化常发生于肌肉、筋膜、韧带和肌腱，早期表现为局部红肿、热痛、压痛和硬结，随后逐渐骨化。病变具有特定的蔓延规律，通常自头颈向下、由背向腹、由中线向四肢扩展，外伤、感染或手术可诱发或加重骨化。

随着病情进展，患者出现肌肉挛缩、关节僵硬和活动受限，最终丧失运动能力。多数患者在30岁左右因髋关节融合而无法行走，下颌融合导致进食障碍，晚期可因呼吸衰竭或感染死亡。

骨化过程一般经历三个阶段：早期红肿热痛，中期硬结形成，晚期约12周后影像学可见骨化，局部活动功能永久丧失。

诊断

进行性骨化性纤维发育不良（FOP）的诊断主要依靠典型的临床表现与分子遗传学检测相结合。临床上，患者常在儿童早期表现出特征性骨骼畸形与进行性软组织骨化，其中大脚趾关节畸形尤为重要，如双侧拇趾外翻、第一跖骨畸形、指间关节缺失或融合等，为FOP的重要诊断线索。同时伴随肌腱、韧带、筋膜及骨骼肌等处的异位骨化，具有从头向尾、从背向腹、从中线向外周逐渐扩展的特征性分布。

影像学检查可提供有力支持。骨前病变和早期异位骨化在X线片之前，即可通过骨扫描、CT或MRI发现。常见放射学特征包括胫骨近端内侧骨软骨瘤（约90%）、颈椎后部原位融合（约80%）、股骨颈短而宽（约50%）以及拇趾畸形（约50%）。这些影像学改变对早期识别具有重要价值。

临床上，对于出现拇趾外翻、进行性软组织肿胀、头部或背部无明显原因结节的儿童，应高度怀疑FOP。应注意，软组织病变活检可诱发新的骨化或疾病复发，应严格避免。最终确诊依赖分子遗传学检测，通过检测ACVR1基因编码区的错义突变或框架缺失来加以确认。基因检测前建议进行临床遗传学咨询，以确保合理评估与诊断。

治疗

进行性骨化性纤维发育不良（FOP）目前尚无能够预防或逆转异位骨化的特异性疗法，治疗主要以支持性和预防性管理为主。由于FOP患者对创伤极为敏感，任何外伤、注射或手术都有可能诱发新的骨化，因此治疗的核心是避免诱因、控制症状、延缓病情进展并改善生活质量。

在急性期炎症反应明显时，可尝试短期应用糖皮质激素以减轻局部红肿、疼痛和炎症反应，但疗效尚未确定。对病变范围较局限的患者，虽然可以考虑手术切除异位骨化灶，但手术创伤常会引发新的骨化，反而加重病情，因此应严格掌握适应证并尽量避免。

FOP的管理应由多学科团队协作完成，包括临床遗传学、骨科、康复医学及疼痛管理等专业。治疗重点在于预防发作事件、维持关节活动度、进行康复训练及生活辅助，必要时给予心理支持与家庭指导。患儿应定期由FOP专科医生随访，并接受专业的疾病教育与咨询。

近年来，针对FOP的分子靶向治疗研究取得进展。2023年3月16日，法国制药公司易普森（Ipsen）宣布重新向FDA提交研究性药物palovarotene的新药申请（NDA），作为FOP的潜在治疗药物。该药是一种视黄酸受体γ（RAR-γ）激动剂，可抑制软组织中成骨途径的异常激活。申请数据包括关键的Ⅲ期MOVE研究及多项临床试验的综合分析结果，显示其可能在一定程度上减少新的异位骨形成。尽管目前尚未获得广泛批准，但这一研究为FOP的药物治疗带来了新的希望。

参考资料：

1.Cohen RB, Hahn GV, Tabas JA, et al. The natural history of heterotopic ossification in patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva. A study of forty-four patients. J Bone Joint Surg Am 1993; 75:215.

2.Verma AK, Aga P, Singh SK, Singh R. The stone man disease: fibrodysplasia ossificans progressiva: imaging revisited. BMJ Case Rep 2012; 2012.

3.Al Kaissi A, Kenis V, Ben Ghachem M, et al. The Diversity of the Clinical Phenotypes in Patients With Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. J Clin Med Res 2016; 8:246.

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