近年来，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合已成为HR+/HER2−（ERBB2−）晚期乳腺癌的标准一线治疗方案。瑞波西利（ribociclib）在MONALEESA系列Ⅲ期试验中，以600mg剂量联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）显著延长了患者的无进展生存期（PFS）及整体生存期（OS），但同时也伴随着剂量依赖的不良事件（AEs），如中性粒细胞减少、QT间期延长和肝功能损害等。药代动力学/药效学（PK/PD）模型预测，降低瑞波西利剂量至400mg可能会减少药物暴露度及相关不良事件，然而其临床疗效是否保持尚不明确。

AMALEE研究是一项开放标签、多中心、1∶1随机化的非劣效性研究，旨在比较400mg与600mg两种起始剂量的瑞波西利联合NSAI在HR+/HER2−晚期乳腺癌一线治疗中的疗效及安全性，为临床剂量选择提供循证依据。该研究纳入了2019年6月至2020年12月期间，在23个国家的107个中心接受治疗的既往未系统治疗的HR+/HER2−晚期乳腺癌患者（包括新发及复发转移患者，绝经前患者同步应用戈舍瑞林）。患者被随机分为两组：实验组接受400mg瑞波西利（3周给药/1周休药）+NSAI，对照组接受600mg瑞波西利+NSAI，直至疾病进展、不可耐受毒性或其他终点。主要终点为总缓解率（ORR）；关键次要终点为周期1第15天给药后2小时的Fridericia校正QT间期变化（ΔQTcF）；其他次要终点包括缓解持续时间（DOR）、缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、PK参数及安全性。

图：CONSORT流程图

结果显示，共纳入376例患者并随机分组，年龄中位数为58岁，先前接受过内分泌或化疗的比例相近。中位随访时间为53.5个月，400mg组相对剂量强度为97.0%，暴露时长中位值为12.5个月；600mg组剂量强度为92.0%，暴露时长中位值为17.1个月。400mg组的ORR为48.9%，而600mg组为56.1%，ORR比值为0.87（90% CI 0.74–1.03），下限未超出非劣性界值0.814，未能证明非劣性。意向治疗（ITT）分析结果一致，ORR分别为47.9% vs 54.8%。次要疗效终点方面，DOR中位值分别为26.5 vs 28.8个月；PFS中位值分别为26.9 vs 25.1个月；TTR中位值分别为13.1 vs 9.0个月。尽管400mg组的TTR有所延长，但总体PFS相似，提示低剂量仍能维持疗效。

图：瑞波西利400毫克（RIB400）与瑞波西利600毫克（RIB600）组间DOR、TTR及PFS的Kaplan-Meier曲线图

此外，与600mg相比，400mg组的最大血药浓度（Cmax）降低了28.0%，24小时曲线下面积（AUC0–24h）降低了42.7%，验证了400mg剂量显著减少了体内药物暴露度。在安全性及耐受性方面，不良事件总体发生率接近，400mg组为95.7%，600mg组为96.8%。400mg组≥3级中性粒细胞减少的发生率为41.0%，而600mg组为58.5%；QTcF延长≥ Grade 1的平均值分别为12.5ms vs 19.7ms，且≥ Grade 3的中性粒细胞减少及QT延长均显著减少；剂量调整需求也较低（减量率15.4% vs 36.9%）。肝功能、肾毒性和肺部间质病变的发生率相当，两组因不良事件导致的停药率也相近。这些结果表明，虽然400mg剂量的瑞波西利未能证明非劣效性，但在某些情况下可能提供一种更安全的选择，特别是在需要减少特定不良事件的情况下。

总之，瑞波西利400mg剂量虽未达ORR非劣效性，但PFS与600mg相当，且显著降低中性粒细胞减少和QT延长风险，耐受性更优。该结果为平衡疗效与安全性提供了循证依据，支持在临床中根据患者情况个体化选择剂量，优化治疗策略。

原始出处

Cardoso F, Jacot W, Kuemmel S, et al. 600- vs 400-mg First-Line Ribociclib in Hormone Receptor–Positive/ERBB2-Negative Advanced Breast Cancer: The AMALEE Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online September 25, 2025. doi:10.1001/jamaoncol.2025.3687

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Tags： 瑞波西利剂量选择新依据！JAMA Oncol揭示 400mg 显著降低中性粒细胞减少风险，无进展生存期与600mg相近