编者按：当磨玻璃结节（GGN）成为体检报告的高频词，当“不吸烟的年轻女性”成为肺癌新高危画像，潘云建教授用一篇“硬核科普+实战指南”告诉我们：别慌，有招！近期，第六届肺癌治疗新进展学习班暨第三届闽沪肿瘤医师沙龙在厦门召开，复旦大学附属肿瘤医院厦门医院、福州市肺科医院等专家学者汇聚一堂，共同分享学术前沿。会议上，【医悦汇】特邀复旦大学附属肿瘤医院厦门医院潘云建教授做客对话大咖，探讨肺磨玻璃结节的良恶性判断、磨玻璃型肺癌的病因学研究进展，以及肺腺癌分子分型和免疫治疗的现状与未来方向。

医悦汇：如何判断肺磨玻璃结节的良恶性？磨玻璃型肺癌的病因学研究有哪些进展？

潘云建教授：磨玻璃结节是一个影像学概念，其病因多种多样，包括早期肺癌、炎症等。因此，对于首次发现的肺部磨玻璃结节，最佳的鉴别诊断方法是进行至少3个月的随访观察。如果磨玻璃结节长期存在，其诊断为不典型腺瘤样增生（AIS）、微浸润腺癌（MIA）或浸润性腺癌（IAC）的概率在90%以上，可根据结节的大小、性质，选择合适的随访计划或外科干预方式。

众所周知，吸烟是肺鳞癌的主要病因，通过戒烟可以有效降低肺癌的发生率。然而，在近10年中，随着肿瘤筛查的普及，不吸烟、年轻、女性患者逐渐成为肺癌高危人群的另一重要部分，且这部分人群主要以磨玻璃型早期肺癌为主。尽管存在厨房油烟、空气污染、遗传因素等假说，但这些都未能真正解析磨玻璃型早期肺癌的病因。从基础研究的角度来看，今年发表于JTO杂志的一项研究对350例早发性肺腺癌（年龄≤40岁）和1441例晚发性肺腺癌（年龄≥41岁）进行了胚系突变差异分析，仅发现TP53和BRCA2在早发性肺腺癌中的突变比例略高（2.9% vs0.14%，1.7%vs0.21%），仍未从遗传因素角度真正解析出病因。另一项来自2024年斯坦福大学在Nature上发表的研究，利用临床前动物模型发现，与传统肺腺癌起源于AT2细胞的理论不同，KRAS突变的贴壁亚型肺腺癌起源于AT1细胞。这一发现为继续探索磨玻璃型肺癌的病因提供了新的方向。然而，由于AT1的标记物不够特异，该研究结论仍存在较大争议。在此理论基础上，我们研究团队通过双重组酶示踪系统，改进了该临床前动物模型，试图从真正意义上解析磨玻璃型肺癌的起源及进化轨迹，为临床预防和干预提供更可靠的依据。

医悦汇：您在复旦大学附属肿瘤医院积累了哪些经验可以推广到厦门医院？

潘云建教授：复旦大学附属肿瘤医院胸外科在早期肺癌的微创外科治疗领域做出了诸多创新性贡献。其中，陈海泉教授提出的“微创治疗3.0理论”及“选择性纵隔淋巴结清扫”最具代表性。我们团队通过前瞻性与回顾性临床数据分析，总结出术前/术中评估淋巴结阴性的6条准则，具体如下：（A）肿瘤直径与纵隔淋巴结短径比值（CTR）≤0.5的磨玻璃结节不会出现淋巴结转移；（B）术中冰冻切片诊断为AIS、MIA或贴壁型腺癌（LPA）的病灶不会出现淋巴结转移；（C）直径≤2cm且胸膜未受累的上叶尖段病灶不会出现下纵隔淋巴结转移；（D）肺上叶肿瘤且肺门淋巴结阴性、无脏层胸膜侵犯的病灶不会出现下纵隔淋巴结转移；（E）左下肺背段肿瘤且肺门淋巴结阴性、无4L组淋巴结转移；（F）左下肺基底段肿瘤且肺门淋巴结阴性、无上纵隔淋巴结转移。

此外，通过近期在《临床肿瘤学杂志》发表的III期前瞻性临床试验结果进一步证实，CTR≤0.5的磨玻璃结节无需进行纵隔清扫，其3年无病生存率（DFS）与系统性清扫相当，且在手术时间、手术并发症及免疫功能保护等方面具有显著优势。

肺段切除术是早期肺癌的主要外科治疗方式之一。我们团队针对肺段切除术中最具挑战性的S9、S10、S9+10等肺段进行了深入探索研究，并提出了以静脉解剖为标志的手术新方法。该方法可将传统意义上的高难度肺段简化为简单肺段切除术，且具有很高的可推广性，从而为患者提供更加微创和精准的外科治疗。

医悦汇：能否介绍一下肺腺癌分子分型的研究现状？未来驱动基因阴性肺腺癌个体化治疗的研究方向？

潘云建教授：肺腺癌的分子分型研究最初是借鉴乳腺癌、脑胶质瘤等肿瘤的治疗模式发展而来的。通过对肺腺癌进行驱动基因突变和融合基因筛查，实现靶向治疗的目标。目前，在肺腺癌中已明确的驱动基因突变和融合包括EGFR、KRAS、BRAF、HER2、MET14 skip、ALK/ROS1/RET融合，以及近年来新发现的NRG1和NTRK融合。这些突变和融合在东亚人群肺腺癌中占比约85%，在西方人群中占比约70%，构成了肺腺癌分子分型的基础。然而，仍有15%-30%的肺腺癌患者缺乏明确的驱动基因突变或融合，这部分患者通常被称为全阴性肺腺癌（Pan-negative LUAD）。

我认为，未来驱动基因阴性肺腺癌的个体化治疗研究可以参考三阴性乳腺癌的研究模式。通过整合临床资料和多组学数据，明确这部分患者的致癌机制，是实现个体化治疗的基础。此外，目前这部分患者的主要治疗模式是化疗联合免疫治疗，但仍有相当一部分患者的治疗效果不佳。如何突破免疫耐药，将是未来优化驱动基因阴性肺腺癌治疗效果的重要方向之一。

我们团队前期借鉴了肺鳞癌的研究思路，在驱动基因阴性肺腺癌中鉴定出了能够驱动肺腺癌发生的双抑癌基因共突变组合。这表明，肺腺癌的发生并不一定依赖癌基因的突变或融合。未来，越来越多的驱动基因阴性肺腺癌有望被定义为新的分子亚型。

医悦汇：请介绍一下EGFR突变肺腺癌免疫治疗现状？EGFR突变肺腺癌免疫微环境有哪些特殊之处？EGFR突变肺腺癌免疫治疗研究的方向？

潘云建教授：大量的临床数据已经证实，由于PD-L1低表达或不表达，传统的抗PD-1/PD-L1疗法在EGFR突变肺腺癌中的疗效有限。因此，大多数抗PD-1/PD-L1相关的临床试验都将EGFR突变患者排除在外。虽然部分经过多线治疗的晚期EGFR突变患者对抗PD-1/PD-L1疗法有响应，但总体有效率仍然极低，这也提示EGFR突变并非通过PD-1/PD-L1免疫检查点实现免疫逃逸。

通过临床样本的单细胞测序和多通道免疫流式细胞分析数据，我们发现EGFR突变肺腺癌具有以下特点：肿瘤细胞普遍PD-L1低表达；T细胞显著缺乏，尤其是CD103+驻留记忆T细胞（TRM）；M2型免疫抑制性巨噬细胞比例升高。

目前，EGFR突变肺腺癌的免疫治疗研究主要有两个方向。

其一，是明确EGFR突变与PD-L1通路之间的调控关系，探索如何通过人工干预实现PD-L1的高表达，从而提高抗PD-1/PD-L1疗法的疗效。

其二，是另辟蹊径，探索EGFR突变的特异性免疫逃逸机制。我们团队前期成功构建了首个人源化EGFR突变临床前模型，并申请了国家发明专利。利用该模型，我们初步探索了EGFR突变肺腺癌的T细胞逃逸相关机制，并取得了阳性结果。未来，我们希望将这一成果转化为临床应用，为患者带来更多的治疗选择。

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