随着吸烟相关头颈癌的显著减少，口咽癌的发病率却呈现持续上升趋势。这种变化主要归因于口腔人乳头瘤病毒感染的广泛传播。值得注意的是，男性群体中的口腔HPV感染率和HPV相关口咽癌发病率均显著高于女性。在美国等高收入国家，HPV相关口咽癌已成为最常见的HPV相关恶性肿瘤，其发病率甚至超过了宫颈癌。由于缺乏可靠的前期病变筛查方法，口咽癌的早期预防面临严峻挑战。研究表明，90%的HPV相关口咽癌由HPV16型引起，而致癌型HPV感染的持续存在被认为是癌变的关键前提。因此，六个月及以上的型别特异性持续感染已被确立为三期疫苗试验的临床终点指标。然而，全球范围内男性HPV疫苗接种率远低于女性，许多中低收入国家仅对年轻女性实施接种计划，导致大量男性群体缺乏有效保护。在此背景下，深入探究口腔HPV的自然史对于制定二级预防策略、早期识别高风险人群具有重要意义。

本研究基于男性HPV感染研究这一大规模前瞻性队列，系统探讨了男性口腔致癌型HPV感染的清除规律及其影响因素。该队列在2005年至2009年期间，从美国、巴西和墨西哥三地共招募了4123名18至70岁的男性参与者。所有入选者均经过严格筛选，排除HIV及其他性传播感染，并无阴茎或肛门癌病史及生殖器疣史。研究采用标准化方案，每六个月收集一次口腔漱口水样本，运用先进的SPF10 PCR-DEIA-LiPA25方法进行HPV基因分型，检测范围涵盖13种致癌型HPV及其他非致癌类型。在统计分析方面，研究团队将感染明确区分为流行感染与事件感染两类，前者指基线时检测到的感染，后者为随访期间新获得的感染。通过Kaplan-Meier曲线估计清除概率，并采用log-rank检验进行组间比较。Cox比例风险模型用于评估各类因素对感染清除的影响程度，同时通过逻辑回归模型深入分析感染持续6个月和12个月的相关因素。研究模型综合考虑了人口统计学特征、物质使用情况、性行为模式及口腔健康状况等多维度变量。

经过系统分析，研究共识别出589名存在口腔HPV感染的男性，其中403名为事件感染，186名为流行感染，中位随访时间达到44.8个月。在整个观察期间，共记录了739次致癌型口腔HPV感染事件，包括533次事件感染和206次流行感染。深入分析发现，事件感染中78%为短暂感染，仅6.6%持续超过24个月。相比之下，流行感染中47.1%为短暂感染，24.3%持续超过24个月。特别值得注意的是HPV16感染的情况，事件感染和流行感染持续超过24个月的比例分别为14.1%和21.6%。清除概率分析显示，事件感染与流行感染之间存在显著统计学差异，流行感染的清除可能性明显更低。至78个月随访结束时，超过95%的事件感染被成功清除，而流行感染的清除率仅为85%。当仅考察持续至少6个月的感染时，两类感染的清除概率无显著差异，但在18个月后，事件感染的清除概率始终高于流行感染。

图1  HIM研究中识别的事件与流行口腔致癌HPV感染的清除

年龄因素对清除概率的影响呈现复杂特征。总体来看，各年龄组间的清除概率未见显著差异，但年长男性在两类感染中都表现出清除能力减弱的趋势。在事件感染中，持续至少6个月的感染中位持续时间呈现年龄梯度变化：17-30岁组为18个月，31-41岁组为17个月，42岁以上组延长至34个月。对于流行感染，全部感染的中位持续时间在17-27岁组不足6个月，28-38岁组为1.3个月，39岁以上组达到13个月。而在持续至少6个月的流行感染中，年轻、中年和年长组的中位感染持续时间分别为18个月、40个月和20个月。值得注意的是，国家居住地和吸烟状况在两类感染中均未对清除概率产生显著影响。

针对事件感染的深入分析揭示了不同人群特征的差异。黑人男性和其他种族男性感染持续6个月的比例分别为13%和29%，显著低于白人男性的50%。性行为模式也显示重要关联，终生女性性伴侣和男性性伴侣数量较多的个体，其感染持续6个月的比例明显更高。在多变量Cox模型中，虽然未发现任何因素与事件感染清除达到显著相关，但终生女性性伴侣数量较多与清除可能性降低呈现边际相关。在感染持续风险分析中，其他种族、非西班牙裔、当前吸烟者以及性伴侣数量较多的男性，其感染持续6个月和12个月的风险均显著增加。

对于流行感染的特征分析显示，年长男性感染持续6个月的比例较高。多变量Cox模型明确表明，39岁以上男性清除感染的可能性显著降低，风险比达到0.57。过去6个月内口交频率达7次及以上的个体也表现出清除能力下降。有趣的是，拥有3-11个和12个以上女性性伴侣的男性反而显示清除感染的可能性更高。在持续时间的风险分析中，年长男性和高频率口交行为均与感染持续6个月和12个月的显著风险增加相关。这些特征模式在HPV16特异性感染中也得到验证。

图2  按年龄分层的口腔致癌HPV感染清除概率

综合研究结果，性行为活跃度是影响口腔致癌型HPV清除的关键因素。在两类感染类型中，高频率性行为均与清除可能性降低密切相关，特别是在持续6个月和12个月的关键时间点上表现尤为明显。吸烟因素虽然在事件感染中与短期持续存在关联，但未对整体清除产生显著影响。种族因素分析显示，白人和其他种族男性在持续风险上高于黑人男性，但这种差异未在Cox清除模型中达到统计学意义。这些发现提示，宿主免疫功能、HPV复发或潜伏机制以及从感染进展至口咽癌的时间过程等因素，都需要进一步深入探究。

本研究通过前瞻性队列设计和长期随访系统，全面评估了男性口腔致癌型HPV感染的清除规律及其影响因素。研究结果明确显示，流行感染相比事件感染更难以清除，且年长年龄和高频率口交行为是流行感染清除减少的独立风险因素。虽然在事件感染中未发现显著的清除相关因素，但性行为模式与感染持续风险增加密切相关。这些重要发现为识别口咽癌高风险男性群体提供了科学依据，同时支持将年龄和性行为特征纳入口腔HPV监测体系和疫苗接种策略的考量范围。未来研究需要进一步探索宿主因素与病毒特征之间的复杂交互作用，以有效应对男性HPV相关口咽癌发病率持续上升的公共卫生挑战。

原始出处：

Dickey, B.L. et al. Persistence and clearance of oral human papillomavirus among a multi-national cohort of men. Nat Commun 16, 8816 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-62963-9

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Tags： Nature Communications：大规模队列研究解析男性口腔致癌型 HPV 感染影响因素，为高风险人群识别提供支