特发性肺纤维化（IPF）是一种原因不明的间质性肺疾病，特点是肺组织进行性纤维化，导致肺功能逐渐衰退，预后较差，5年生存率仅约50%。目前全球仅批准两种抗纤维化药物，吡非尼酮（Pirfenidone）和尼达尼布（Nintedanib），它们虽能减缓肺功能下降速度，但无法阻止病情恶化，且相关不良反应较多，影响患者依从性。 Hedgehog信号通路在胚胎发育及成人组织稳态和修复过程中发挥重要作用。该通路激活后促进纤维化过程，尤其是在IPF患者的肺组织中活性增强。通过抑制Hh通路关键受体SMO，理论上可阻断纤维化的发生和发展。此前SMO抑制剂vismodegib在IPF患者中的应用因耐受性差未能继续推进。

Taladegib作为一种口服有效的SMO抑制剂，曾在实体瘤患者中显示良好安全性和临床活性，本研究首次公布了Taladegib在IPF患者中的安全性及疗效数据。作为一项涵盖澳大利亚、加拿大、马来西亚、墨西哥和韩国16个中心的多国、随机、双盲、安慰剂对照的2a期临床试验，结果显示Taladegib不仅具有良好的耐受性，且在12周治疗期间显著改善了患者的肺功能（包括肺活量FVC）和高分辨率CT（HRCT）影像学上的肺纤维化指标，提示其可能成为IPF治疗的新希望。

本试验招募了年龄超过40岁、确诊IPF且未接受任何同步抗纤维化治疗的患者。患者随机分配接受每日一次200mg口服Taladegib或安慰剂，治疗12周，随访6周。主要终点为安全性，次要终点为基线至第12周的肺活量（FVC）变化，探索性终点包括高分辨率CT上纤维化相关参数变化。 定期评估包括体征、实验室指标、不良事件及肺功能测定。肺功能采用中心化肺量测定法，HRCT采用标准化协议并由中心读片保证一致性。研究严格遵守国际临床试验规范，所有患者均签署知情同意。

图：研究流程

结果显示，共入组41例患者（Taladegib组21例，安慰剂组20例），完成研究36例。Taladegib组不良事件主要为味觉异常（57%）、肌肉痉挛（57%）及脱发（52%），均为1-2级轻中度，无严重不良事件相关。安慰剂组常见不良事件为腹泻、头痛和头晕。

肺功能方面，Taladegib组在12周时的预测肺活量百分比（% FVC）较安慰剂组显著改善（组间差异3.95%，p=0.035），且从第6周开始呈现改善趋势，治疗停止后肺功能下降速度与安慰剂相似。 影像学方面，Taladegib组总肺容量（TLC）和定量间质性肺疾病百分比（%QILD）显著改善（TLC组间差异257 mL，p=0.004；%QILD组间差异p=0.047），提示纤维化程度减轻。 无患者死亡，安全性及耐受性良好。

图：肺功能次要疗效终点相对于基线的平均变化

图：抗纤维化效应的探索性终点

总之，本研究证明Taladegib在IPF患者中具有良好的安全性和初步疗效，且改善肺功能和纤维化影像指标的表现优于安慰剂。与前期SMO抑制剂vismodegib相比，Taladegib的耐受性更佳，治疗中断率较低。 Hh信号通路在肺纤维化的上皮-间质细胞交互中扮演关键角色，通过抑制该通路，Taladegib可能打断促进纤维化的正反馈循环，实现纤维化的逆转或阻断。 研究局限在于样本量较小、观察时间较短，且患者未接受常规抗纤维化治疗，未来需要更大规模、长期随访的研究来验证Taladegib的疗效和安全性，以及其与现有药物的联合应用效果。

原始出处

Maher TM, Goldin JG, Hood J, et al. Taladegib for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis (ENV-IPF-101): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial. Lancet Respir Med. Published online September 30, 2025. doi:10.1016/S2213-2600(25)00239-5

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Tags： Lancet Respir Med：Taladegib治疗特发性肺纤维化的2a期多中心随机对照试验