在当今肿瘤治疗领域，免疫治疗已成为继手术、放疗和化疗之后的“第四大支柱”。然而，尽管免疫检查点抑制剂和细胞疗法在多种癌症中展现出显著疗效，患者个体差异、肿瘤异质性以及免疫相关不良反应的不可预测性，仍是实现精准免疫治疗的主要挑战。近年来，越来越多的证据表明，免疫治疗在肿瘤负荷较低的新辅助阶段可能更具优势，尤其是在可手术切除的肿瘤中。在这一背景下，黑色素瘤作为免疫治疗研究的前沿模型，因其高肿瘤突变负荷和对免疫治疗的高度敏感性，为新辅助免疫治疗机制的探索提供了独特窗口。

荷兰癌症研究所Christian U. Blank和意大利佩鲁贾大学Francesca Fallarino两人在《Nature Reviews Immunology》期刊上发表了一篇题目为：Lessons from neoadjuvant immunotherapy in melanoma: understanding antitumour immunity and tumour escape的综述文章，基于黑色素瘤新辅助免疫治疗的临床试验与转化研究进展，系统总结了当前对抗肿瘤免疫应答及肿瘤逃逸机制的理解，并探讨了生物标志物在个体化治疗中的应用前景。文章进一步提出，通过免疫特征驱动的治疗分层，有望在未来实现疗效与毒性的“解耦”，从而在不增加毒副作用的前提下提升治疗响应率。

新辅助免疫治疗的理论基础

新辅助免疫治疗的核心逻辑在于：当肿瘤仍然存在时，机体免疫系统能够接触到完整的抗原谱，从而激活更多样化且更强大的免疫反应。相比单纯术后辅助治疗，新辅助策略往往能诱导更高比例的病理缓解，并与更长远的生存获益相关。在黑色素瘤和非小细胞肺癌等多种癌症中，临床试验证实新辅助免疫治疗的优势正在逐渐确立为标准方案。

图1：新辅助免疫治疗背景下的癌症-免疫循环。  

新辅助反应的生物标志物

免疫反应的有效性往往通过生物标志物来预测和评估。研究发现，肿瘤突变负荷（TMB）、干扰素-γ相关RNA特征、肿瘤浸润淋巴样结构（TLS）等都与更好的新辅助治疗反应有关。这些标志物不仅帮助理解免疫循环的每个环节，还为精准分层治疗提供了可能。例如，基于IFNγ特征的分型已能指导患者选择单药还是联合免疫治疗。

与治疗耐受相关的生物标志物

耐药现象大致分为原发性、适应性与获得性。在新辅助免疫治疗中，原发性耐药主要与低突变负荷相关，而适应性或获得性耐药则更少见。值得注意的是，新辅助环境下很少检测到经典的免疫逃逸基因突变（如HLA缺失或JAK-STAT通路突变），提示免疫系统的功能状态可能比肿瘤本身的基因改变更关键。

获得性耐药中的免疫教育

研究者提出，复发往往源自免疫应答不够持久，而非肿瘤基因突变。肿瘤免疫微环境（TIME）在此过程中发挥关键作用：代谢重编程、表观遗传改变、衰老细胞分泌因子以及细胞外囊泡的调控，都可能使免疫细胞逐渐失效。换言之，“免疫教育”过程既能增强免疫力，也可能导致免疫耐受，成为获得性耐药的重要机制。

克服原发性耐药

既然基因突变不是主要原因，那么通过调整免疫系统活性有望逆转原发性耐药。临床与临床前研究表明，增加共刺激信号（如CD137激活）、联合多种免疫检查点抑制剂（PD1+CTLA4+LAG3）、或辅助使用细胞因子（IL-2、IL-12）等策略，均可能改善低免疫反应患者的疗效。同时，针对血管生成因子LRG1等新靶点的干预，也为突破耐药提供了新思路。

免疫治疗疗效与毒性的分离

长期以来，人们认为疗效提升必然伴随毒性增加。然而，论文提出可通过基线免疫特征实现“疗效与毒性的分离”。例如，在免疫活性高的患者中降低治疗强度，疗效保持的同时副作用更低；而在免疫活性低的患者中适度强化治疗，可以提高缓解率而不会显著增加毒性。这种个体化分层为未来免疫治疗的优化提供了切实路径。

图2：解耦新辅助免疫治疗的疗效与毒性。

结论与未来展望

新辅助免疫治疗正在成为黑色素瘤III期的标准方案。未来的方向包括：利用免疫标志物实现真正的个体化治疗；摆脱“围手术期夹心策略”，直接依靠新辅助方案实现根治；以及通过免疫再教育和多维干预，进一步提高缓解率和生存率。最终目标是在保障疗效的同时，减少毒性和治疗负担，为更多癌种推广新辅助免疫治疗模式。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41577-025-01222-w

Tags： 黑色素瘤新辅助免疫治疗，登上Nature 系列综述，作者仅2人！