食管鳞状细胞癌（ESCC）是中国高发的恶性肿瘤类型，约占所有食管癌病例的百分之九十，其五年生存率极低，临床治疗手段有限，预后普遍较差。近年来，非编码RNA在肿瘤发生发展中的作用逐渐成为研究热点，其中环状RNA因其闭合环状结构而具有较高的稳定性，在多种癌症中表现出显著的表达异常，并参与调控肿瘤细胞的增殖、侵袭与转移等恶性行为。然而，在食管鳞癌中，大多数环状RNA的具体功能及其作用机制仍不明确。本研究团队前期通过转录组测序建立了ESCC中环状RNA的表达谱，并发现多个候选分子可能参与疾病进程，其中来源于长链非编码RNA FIRRE基因的环状RNA——circLNF，在肿瘤组织中表达显著上调，但其在ESCC中的生物学功能及调控网络尚待阐明。

为系统探究circLNF在食管鳞癌中的作用，研究团队采用了一系列体外与体内实验方法。首先，通过RT-PCR结合Sanger测序验证了circLNF的环状结构及其全长序列，并利用RNase R耐受实验证实其对外切酶降解具有抵抗能力。荧光原位杂交与细胞组分分离实验进一步显示circLNF主要定位于细胞质。在功能研究方面，研究人员构建了circLNF过表达及敲低的稳定细胞系，通过细胞增殖实验、克隆形成实验、Transwell迁移与侵袭实验以及划痕愈合实验，系统评估了circLNF对ESCC细胞恶性表型的影响。在动物模型中，利用裸鼠皮下移植瘤实验和尾静脉注射肺转移模型，分别观察了circLNF对肿瘤生长与远处转移的调控作用。在机制探索层面，研究采用RNA pull-down联合质谱分析筛选与circLNF相互作用的蛋白，并通过免疫共沉淀、电泳迁移率变动分析及RNA免疫共沉淀等技术验证其与IGF2BP家族蛋白的直接结合。此外，通过构建“CAUC”基序突变的circLNF变体，明确了其与IGF2BP结合的结构基础。为探究circLNF对IGF2BP蛋白稳定性的影响，研究人员进行了环己酰亚胺追踪实验、蛋白酶体抑制剂MG132处理实验以及泛素化检测，从翻译后修饰层面解析其调控机制。

图1 ESCC中circLNF的表征

结果显示，circLNF在ESCC肿瘤组织中的表达显著高于癌旁正常组织，且其高表达与淋巴结转移及患者总体生存期缩短显著相关，提示circLNF可能作为ESCC潜在的预后生物标志物。在功能上，circLNF过表达可显著增强ESCC细胞的增殖、迁移与侵袭能力，并在小鼠模型中促进肿瘤生长与肺转移形成；相反，敲低circLNF则明显抑制这些恶性行为。机制研究表明，circLNF通过其序列中保守的“CAUC”基序直接结合IGF2BP1、IGF2BP2和IGF2BP3蛋白，进而干扰E3泛素连接酶TRIM25与IGF2BP之间的相互作用，抑制后者发生泛素化修饰及蛋白酶体降解途径，从而稳定IGF2BP蛋白水平。值得注意的是，这种稳定作用依赖于circLNF与IGF2BP的直接结合，当“CAUC”基序发生突变时，circLNF无法与IGF2BP结合，其促癌功能也随之丧失。在临床样本中，circLNF的表达与IGF2BP1蛋白水平呈显著正相关，进一步支持了该调控轴在ESCC发生发展中的病理意义。

图2 异位表达circLNF促进ESCC恶性进展

综上所述，本研究发现了一个新型环状RNA circLNF，其在食管鳞癌中通过直接结合并稳定IGF2BP家族蛋白，进而促进肿瘤恶性进展。该作用机制依赖于circLNF对TRIM25介导的泛素化降解途径的竞争性抑制，从而增强IGF2BP的蛋白稳定性及其促癌功能。这一发现不仅深化了对环状RNA在肿瘤中作用机制的理解，也为ESCC的分子靶向治疗提供了新的潜在靶点与理论依据。

原始出处：

Tan, S., Ming, Y., Guo, J. et al. A circRNA promotes esophageal squamous cell carcinoma progression by inhibiting TRIM25-mediated degradation of IGF2BP family members. Mol Cancer 24, 243 (2025). https://doi.org/10.1186/s12943-025-02442-3

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