随着年龄的增长，细胞行为在愈合过程中出现失调，这影响了组织再生的能力。具体来说，在再生过程的早期阶段，促炎性巨噬细胞（pro-inflammatory macrophages）会加剧免疫失衡；而在后期阶段，衰老的干细胞（senescent stem cells）会降低再生能力。这些变化导致了组织修复能力的下降，特别是在患有骨质疏松症等老年相关疾病的情况下，这种影响更为显著。

为了应对这一挑战，研究者们探索了通过调节细胞代谢来影响细胞行为的策略。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）作为一种关键的代谢辅因子，在多种细胞过程中发挥着重要作用。NAD⁺的水平随着年龄的增长而下降，这种下降与干细胞功能障碍和免疫失衡有关。因此，研究者们提出了一个假设：通过补充NAD⁺，可以重新编程这两种功能失调的细胞类型，从而促进组织再生。

浙江大学方向前、赵玥绮、唐睿康和刘昭明等人开发了一种时空适应性纳米治疗系统（spatiotemporal-adaptive nanotherapeutic system），用于在组织修复的不同阶段将NAD⁺递送到特定的细胞中。通过补充细胞内的NAD⁺库，该系统能够重塑多细胞再生微环境，通过代谢重编程促炎性巨噬细胞向促修复表型转变，并在后期增强衰老干细胞的分化能力。相关内容以“Spatiotemporal-adaptive nanotherapeutics promote post-injury regeneration in ageing through metabolic modulation”为题发表在《Nature Nanotechnology》上。

【主要内容】

图1 时空适应性纳米治疗系统的表征

研究者们通过将NAD⁺负载到金属-有机框架（ZIF-8）纳米粒子中，并用葡萄糖修饰的混合细胞膜进行包覆，成功制备了NZM。通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）和X射线衍射（XRD）确认了NAD⁺的负载和ZIF-8的晶体结构。冷冻透射电子显微镜（cryo-TEM）图像显示了NZM的形态和尺寸分布。此外，通过荧光共定位实验验证了混合细胞膜的成功融合，表明NZM具有良好的结构稳定性和生物相容性。

图2 NZM对衰老MSCs的影响

NZM显著恢复了衰老MSCs中的NAD⁺和ATP水平，减少了DNA损伤标志物（如γH2AX）和细胞周期抑制标志物（如p16和p21）的表达。此外，NZM处理的MSCs显示出线粒体功能的改善，包括线粒体膜电位的恢复和氧化磷酸化的增强。

图3 NZM对促炎性巨噬细胞的影响

NZM处理显著增加了巨噬细胞中的NAD⁺和NAD⁺/NADH比率，提高了ATP水平，并减少了糖酵解，同时增强了氧化磷酸化。此外，NZM处理的巨噬细胞表现出从促炎表型（M1）向抗炎表型（M2）的转变，表现为iNOS减少，ARG1增加。

图4 NZM对巨噬细胞代谢的重编程机制

通过转录组分析，研究者们发现NZM处理显著上调了与氧化磷酸化和脂肪酸氧化相关的基因表达，同时下调了与炎症信号通路相关的基因表达。代谢组学分析进一步揭示了NZM处理后巨噬细胞中代谢物的变化，特别是脂质代谢物的减少，表明NZM通过增强脂肪酸氧化和减少脂质积累，促进了巨噬细胞的抗炎表型转变。

图5 NZM对衰老MSCs的线粒体功能的影响

NZM显著恢复了衰老MSCs中的NAD+和ATP水平，减少了线粒体活性氧（ROS）的产生，并恢复了线粒体膜电位。此外，NZM处理的MSCs显示出线粒体功能的改善，包括线粒体质量的增加和氧化磷酸化的增强。

图6 NZM在动物模型中的治疗效果

在骨质疏松小鼠模型中，NZM处理显著促进了骨再生，表现为骨体积/总体积（BV/TV）和骨密度（BMD）的增加。组织学分析显示，NZM处理的组在4周后显示出更明显的结缔组织和类骨样组织的再生。在皮肤伤口愈合模型中，NZM处理显著加速了伤口愈合，减少了炎症细胞的浸润，并促进了血管新生和胶原沉积。

【全文总结】

本文开发的时空适应性纳米治疗系统NZM通过在组织修复的不同阶段递送NAD⁺，成功地改善了老年组织损伤后的再生能力，为老年相关疾病的治疗提供了新的策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41565-025-02017-9

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