抗坏血酸（维生素C）作为一种天然抗氧化剂，近年来在肿瘤治疗领域引起了广泛关注。研究表明，抗坏血酸不仅具备显著的抗氧化特性，还能通过增强肿瘤的获得性免疫反应，发挥一定的抗肿瘤作用，尤其是在高剂量使用时，能够促进免疫系统识别并清除肿瘤。然而，尽管抗坏血酸在抗肿瘤治疗中的应用前景广阔，实际临床应用仍面临诸多挑战。首先，抗坏血酸在体内的稳定性较差，注射后容易被迅速代谢并清除。其次，抗坏血酸在肿瘤组织中的积累有限，导致治疗效果难以持续。此外，抗坏血酸可能引发如肾功能损害等毒副作用。尽管已有一些临床试验探索其抗肿瘤效果，但大部分研究仍停留在早期阶段，尚未突破实际应用的瓶颈。

近日，中国科学院上海药物研究所沈诗洋和黄永焯团队在ACS Nano期刊上发表了题为“Ascorbic Acid-Derived Supramolecular Gels Induce Immunogenic Ferroptosis in Cancer Cells to Potentiate Tumor Immunotherapy”的研究论文。该团队合作开发了一种基于抗坏血酸衍生的超分子凝胶，能够通过单次瘤内注射在肿瘤组织中持续释放抗坏血酸，诱导癌细胞发生免疫原性铁死亡，并与免疫检查点阻断疗法联用，从而产生显著的协同疗效。南方医科大学联合培养硕士研究生蔡文娇为该论文的第一作者。

该超分子凝胶系统通过二级自组装过程制备：首先，血红蛋白（Hb）与洛伐他汀（Lv）通过多巴胺聚合反应形成纳米粒（Lv/Hb-PDA），随后，Lv/Hb-PDA与抗坏血酸棕榈酰酯（AP）通过超分子作用进行组装，并同步包载PD-1抗体（αPD-1），最终制得超分子凝胶（αPD-1@Lv/HPAGel）。瘤内注射后，该凝胶能够在酯酶作用下持续释放抗坏血酸（AA）和αPD-1。血红蛋白提供的氧气促进抗坏血酸的氧化转化为脱氢抗坏血酸（DHA），进而进入癌细胞破坏其氧化还原稳态，与Lv共同下调GPX4的表达，诱导铁死亡的发生。铁死亡过程中释放的免疫原性物质（DAMPs）会进一步促进树突状细胞的成熟与抗原呈递，激活T细胞的免疫反应。此外，凝胶所释放的αPD-1能够解除T细胞的免疫检查点抑制，进一步增强T细胞对癌细胞的杀伤作用。

 超分子凝胶系统的组装过程及免疫治疗机制

αPD-1@Lv/HPAGel呈现典型的微观网络结构，并在酯酶作用下逐步降解，持续释放AA与αPD-1。其流变学特性表现出良好的粘弹性，能够在不同频率和应变条件下保持较好的结构稳定性。其酶降解特性和抗坏血酸的持续释放表明，αPD-1@Lv/HPAGel能够在肿瘤部位实现有效的局部缓释，并且单次给药能够保持较长时间的体内滞留。体内实验证实，αPD-1@Lv/HPAGel具有良好的生物降解性和安全性，注射后未观察到明显的组织损伤或脏器毒副作用，且完全降解后无残留物。

超分子凝胶系统的表征及其降解、体内滞留特性

在小鼠原位乳腺癌合并肺转移模型中，αPD-1@Lv/HPAGel通过诱导铁死亡显著抑制原位乳腺癌的生长，并减少肺转移，治疗后肺部肿瘤结节数显著减少。同时，αPD-1@Lv/HPAGel治疗促进了肺部促炎细胞因子的上调及免疫细胞的浸润，增强了抗肿瘤免疫反应。流式细胞术结果显示，CD8+ T细胞在转移性肺部肿瘤中的富集，表明原位治疗所引发的免疫应答可对转移癌细胞进行有效杀伤。

超分子凝胶系统在原位乳腺癌肺转移模型中的治疗效果

在小鼠乳腺癌术后切除再挑战模型中，原位肿瘤切除后局射αPD-1@Lv/HPAGel不仅显著抑制了手术部位的肿瘤复发，还有效降低了远端二次荷瘤的小鼠肿瘤发生率，显著减缓了肿瘤的生长速度。免疫分析显示，治疗促进了CD8+ T细胞在肿瘤部位的浸润，并增强了中枢记忆T细胞的生成，表明αPD-1@Lv/HPAGel不仅能够有效控制肿瘤生长，还能诱导持久的免疫记忆，从而有效预防术后肿瘤复发。

超分子凝胶系统在原位乳腺癌术后切除再挑战模型中的治疗效果

本研究开发的“三合一”超分子凝胶系统，通过结合大剂量抗坏血酸与免疫检查点阻断疗法，显著增强了免疫治疗效果。该凝胶通过单次瘤内给药，持续释放抗坏血酸并促进其氧化，从而诱导癌细胞发生免疫原性铁死亡。同时，联合免疫检查点抑制抗体的协同作用，从多个维度有效抑制肿瘤进展。该研究不仅为抗坏血酸在肿瘤治疗中的应用开辟了新方向，也为肿瘤免疫治疗的联合与增敏提供了创新策略，展现出重要的转化应用潜力。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c08353

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