本文旨在探讨免疫治疗联合同步放疗在POLE超突变型未分化子宫肉瘤（UUS）治疗中的作用。本文报告一例快速复发的POLE超突变型UUS女性患者，该患者接受帕博利珠单抗联合同步放疗后获得完全缓解。一名 67 岁女性被诊断为IB期UUS，接受手术切除，切缘阴性，但在 6 周内出现快速局部区域复发。下一代测序（NGS）检测到一个体细胞POLE突变（p.V411L）和高肿瘤突变负荷（171 突变/兆碱基），将该肿瘤归类为POLE超突变型。患者随后接受同步放疗联合帕博利珠单抗治疗，在帕博利珠单抗第 3 周期后及放疗结束后 1 个月，疾病完全缓解。此后，患者接受帕博利珠单抗维持治疗，已无病生存 17 个月。据研究人员所知，这是首例报告的POLE超突变型子宫肉瘤病例，它突出显示了免疫治疗联合放疗的显著且持久的缓解效果。本病例强调了在子宫肉瘤中进行全面分子谱分析以指导个体化治疗方案的潜在价值。POLE超突变状态先前在子宫内膜癌中被描述为有利预后生物标志物，其在其他妇科及软组织肉瘤中可能具有治疗意义。有必要进一步研究肉瘤中POLE突变的发生率及意义，并在此背景下继续探索免疫治疗与放疗的协同作用。

背 景

子宫肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，占子宫癌的 3%-7%，占女性妇科恶性肿瘤的不足 1%。其存在多种亚型，包括低级别肿瘤，如低级别子宫内膜间质肉瘤和腺肉瘤。侵袭性更强的肿瘤包括最常见的类型——子宫平滑肌肉瘤（uLMS），以及高级别子宫内膜间质肉瘤（HG-ESS）、未分化子宫肉瘤（UUS）和其他更罕见的组织学亚型。

子宫肉瘤侵袭性亚型的标准治疗是全子宫切除术，可联合或不联合双侧输卵管卵巢切除术，若肿瘤可手术切除则需行肿瘤整块切除。对于存在残留病灶、复发或远处转移的患者，建议接受以多柔比星为基础的全身治疗（子宫平滑肌肉瘤患者可联合曲贝替定）或吉西他滨/多西他赛治疗。预后主要受诊断时分期的影响，且因亚型而异，但总体较差。现有大部分数据来源于子宫平滑肌肉瘤，其复发率高达 71%，5 年生存率为 15%-25%。复发性侵袭性子宫肉瘤由于治疗选择有限且疗效一般，通常预后不良，这凸显了对替代治疗的需求。

本文报告一例经下一代测序（NGS）证实为POLE超突变型的侵袭性IB期未分化子宫肉瘤女性患者。该患者接受了手术切除，尽管切缘阴性，但术后几乎立即出现疾病复发。她随后接受了放疗和免疫治疗，获得了显著缓解，且 20 个月后仍持续无病生存。

病 例

患者女，67 岁，已绝经，因异常阴道出血及组织排出就诊。随后的子宫内膜活检显示为恶性肉瘤，免疫组化（IHC）染色显示雌激素受体、平滑肌肌动蛋白（SMA）、结蛋白（desmin）、钙调蛋白（caldesmon）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、HMB45及黑色素A（melan A）均阴性，CD10和细胞周期蛋白D1（cyclin D1）弱阳性，p53野生型。标本送下一代测序（NGS）检测。胸部、腹部及盆腔CT显示一个 12.7 cm的子宫肿块，伴浆膜受累及非特异性轻度腹膜后淋巴结肿大（10-11 mm）。经肿瘤委员会病例讨论后，建议其行手术切除大块病灶并明确病理诊断。诊断后 1 个月，患者接受剖腹探查术+子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术+盆腔淋巴结切除术+大网膜切除术+小肠系膜及膀胱腹膜活检+氩离子束消融术。术中见子宫大小约 15 cm，已完全被肉瘤样病变取代，基底宽大，完全充满盆腔。子宫宫底、后壁及肿块因炎症固定于小肠系膜根部。对系膜进行活检后，行氩离子束凝固术消融。同样，膀胱前壁粘连，活检后行氩离子束消融术。触及左侧髂外血管旁 1 cm淋巴结并切除。病理证实诊断为IB期未分化子宫肉瘤（UUS），伴淋巴血管间隙浸润，98% 肌层浸润及宫颈间质浸润（图1）。切缘、系膜及膀胱活检均为阴性，淋巴结示滤泡增生，未见病变。

▲图1 肿瘤大体和HE染色结果

六周后，患者主诉阴道出血，检查发现一个质脆的阴道肿块，活检结果符合复发。PET-CT显示阴道残端有一个 5.2×3.7×3.9 cm的肿块，伴主动脉旁及髂外淋巴结肿大（图2A）。

▲图2 PET-CT影像

此时，手术标本的下一代测序（NGS）结果显示POLE基因外切酶结构域存在突变（p.V411L），且肿瘤突变负荷高（171 突变/兆碱基），符合POLE超突变型肿瘤。还检测到DICER1基因的两个突变，但在POLE突变背景下，这两个突变被认为是次要乘客突变，后续胚系检测显示DICER1突变阴性。基因融合和重排检测结果为阴性。包括肉瘤内科肿瘤学在内的多学科肿瘤委员会讨论后，鉴于局部区域复发，建议启动盆腔放疗；鉴于分子检测结果，建议同步免疫治疗。患者还被告知可选择标准治疗一线方案多柔比星或多柔比星联合帕博利珠单抗，但她选择仅接受帕博利珠单抗治疗。患者开始接受帕博利珠单抗 200 mg每 3 周一次治疗，两周后接受调强放疗（IMRT），剂量 45 Gy/25 分次，治疗野包括盆腔和腹主动脉旁淋巴结，随后接受高剂量率阴道残端近距离放疗，剂量 18 Gy/3 次。在帕博利珠单抗第 3 周期后及放疗结束后 1 个月，间隔期CT扫描显示疾病完全缓解。此后，患者继续接受帕博利珠单抗维持治疗 17 个月，无疾病证据（图2D），计划继续治疗至 2 年或出现不可耐受的不良反应。患者出现轻度免疫检查点抑制剂相关不良反应，包括 2 级甲状腺功能减退和2级口干，通过甲状腺激素替代治疗和支持性口腔护理进行管理。

讨 论

本文患者在快速复发后对免疫治疗联合放疗产生的显著且持久应答，与侵袭性组织学类型的复发性子宫肉瘤患者的典型结局不同。复发性UUS患者的一线治疗为多柔比星或吉西他滨/多西他赛，但应答率通常较低。GeDDiS是一项随机III期试验，在晚期软组织肉瘤（28% 为uLMS）中比较多柔比星与吉西他滨联合多西他赛的疗效，结果确定多柔比星为一线方案，因其依从性更好且不良反应更少。两组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）无显著差异，但接受吉西他滨/多西他赛治疗的患者在 12 周时的平均总体健康状况评分较低，且毒性反应更多。两组的客观缓解率（ORR）仅为 25%，凸显了晚期肉瘤一线全身治疗的低疗效。鉴于本文患者肿瘤的POLE超突变型和高肿瘤突变负荷（TMB），研究人员决定采用更具靶向性的免疫治疗联合放疗方案，而非缓解有限的标准系统治疗。

分子检测已能够识别侵袭性子宫肉瘤的多种亚型，但据研究人员所知，本研究是首次报道肉瘤中的POLE突变及其相关治疗应答和结局。SMARCA4缺陷已在UUS中被发现。NTRK重排和融合也已被发现，具有少量独特的形态学和免疫表型特征，重要的是，可通过TRK抑制剂（如阿来替尼、恩曲替尼）靶向治疗。最近一项对 525 例子宫肉瘤（85% 为侵袭性组织学类型）进行分析的研究还发现，近三分之一的病例包含同源重组DNA损伤修复（HR-DDR）基因的致病性突变，包括ATRX和BRCA2。至少，指南建议检测NTRK、微卫星不稳定性、RET融合和肿瘤突变负荷蛋白，但强烈建议进行进一步分子分析，以帮助亚型分类、预后判断和识别靶向治疗，在本病例中，这对快速确定靶向治疗方案至关重要。

尽管肉瘤中POLE突变型肿瘤的数据有限甚至缺乏，但这是子宫内膜癌的一种明确分子亚型（占 7%），其特征为超高频率的体细胞突变、微卫星不稳定性以及POLE外切酶结构域的热点突变，且预后非常良好；值得注意的是，本文病例与之前报道的 1 例复发性转移性p.V114 POLE突变型子宫内膜腺癌患者有显著相似性，该患者参加了一项I期临床试验，对帕博利珠单抗 10 mg/kg每 2 周一次治疗高度应答，并维持部分治疗应答超过 14 个月。

POLE超突变型肿瘤中较高的突变负荷被认为可诱导先天免疫系统产生更强的抗肿瘤应答。一项探讨子宫内膜癌（ECs）分子特征的研究发现，与POLE野生型肿瘤相比，POLE突变型肿瘤的细胞毒性T细胞肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、T细胞效应因子表达和新抗原显著增加，这是POLE突变型子宫内膜癌预后更好的原因之一。此外，POLE突变型子宫内膜癌与免疫检查点蛋白PD-1和PD-L1的表达增加相关，提示其可能对PD-1或PD-L1抑制剂免疫治疗有应答。

基于组织学的肉瘤免疫治疗研究仅限于小型研究，且结果不一。纳武利尤单抗是一种抗PD-1单克隆抗体，在两项不同的II期试验中，其作为晚期肉瘤和子宫平滑肌肉瘤（uLMS）的单药治疗未产生有意义的应答。其中一项纳入 12 例患者的试验显示中位无进展生存期（PFS）为 1.8 个月（95%置信区间0.8-未确定）。另一项针对晚期、不可切除或转移性肉瘤患者的II期研究显示，纳武利尤单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）为 5%（95%置信区间 1-16，38 例患者中 2 例），但与伊匹木单抗联合使用时，客观缓解率达 19%，与多柔比星或吉西他滨/多西他赛相当。最近一项评估帕博利珠单抗单药治疗软组织肉瘤（STS）的II期研究显示，其 12 周无进展生存率（PFS）高达 55%，令人印象深刻。另一项近期的I/II期试验发现，多柔比星联合帕博利珠单抗在转移性或不可切除的软组织肉瘤中是一种有效且耐受性良好的联合方案（30%，37 例患者中 11 例为平滑肌肉瘤），其客观缓解率（ORR）为 19%，与多柔比星相当，但中位无进展生存期（PFS）为8.1个月，总生存期（OS）为 27.6 个月，具有统计学意义，提示免疫治疗可能具有一定作用。预测应答的相关性研究（N=29）显示，66%的患者PD-L1表达评分为0，21%的可评估肿瘤中存在TILs，且TILs与无进展生存期相关。

本文患者治疗成功的基础可能在于其POLE超突变型肿瘤和同时存在的高肿瘤突变负荷（TMB）特征，以及可能的放疗协同效应。帕博利珠单抗和其他PD-1抗体已被证明在高突变负荷肿瘤中特别有效，并被批准用于微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（MMR-deficient）肿瘤的二线治疗。KEYNOTE-158试验表明，在接受过一种或多种既往治疗的晚期实体瘤患者中，肿瘤突变负荷（TMB）与帕博利珠单抗的较高客观缓解率相关，且独立于微卫星高度不稳定状态、PD-L1表达和肿瘤类型，这也促成了其在此情况下的美国食品药品监督管理局（FDA）批准。通常认为子宫肉瘤放疗相对不敏感，而帕博利珠单抗已被越来越多地认定为放疗增敏剂，并可能与放疗协同作用以改善结局。因此，最近一项III期随机试验发现，对于肢体III期软组织肉瘤，在放疗和手术基础上添加术前帕博利珠单抗相比单纯放疗和手术，可改善无病生存期。

除了一小部分融合基因检测阳性和BRCA2突变的子宫平滑肌肉瘤患者外，侵袭性子宫肉瘤尚无特定的靶向治疗。POLE突变型肿瘤迄今为止主要记录于子宫内膜癌中，其可能代表一种有价值的癌症基因型，值得在包括肉瘤在内的其他疾病中进一步研究。本文报告了 1 例复发性未分化子宫肉瘤（UUS）患者，其对帕博利珠单抗联合同步放疗产生了非常成功的应答，且毒性极小。据研究人员所知，本文首次报告了子宫肉瘤（可能是任何软组织肉瘤）中存在体细胞POLE超突变表型的病例。本文病例强调了分子检测在肉瘤中的重要作用，以及即使在侵袭性组织学类型的POLE超突变型肿瘤中，免疫治疗联合放疗的作用。

参考文献：

Charewycz NE, Hsu IJ, Lu K, Fuh K, Chen LM, Monga V, Cham S. Complete response of somatic POLE-ultramutated recurrent undifferentiated uterine sarcoma to pembrolizumab and concurrent radiotherapy. Gynecol Oncol Rep. 2025 Jul 21;60:101814. doi: 10.1016/j.gore.2025.101814. PMID: 40734972; PMCID: PMC12305609.

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