编者按

近年来对于不确定期慢乙肝患者的讨论越来越多，多项研究证实全球范围内不确定期慢乙肝患者比例较高，超过40%的未经治疗的慢乙肝患者处于不确定期，并且不确定期患者易发生分期转变，存在较高的疾病进展风险。

香港一项大型回顾性队列研究也进一步证实，HBeAg阴性不确定期患者10年累积肝癌发生率为2.2%，其肝癌风险较HBeAg阴性慢性HBV感染者增加59%。在HBeAg阴性不确定期患者中，ALT正常且HBV DNA高水平的患者发生肝癌的风险显著高于ALT异常且HBV DNA低水平的患者，随访期间HBeAg阴性不确定期患者中近50%发生分期转变。

研究方法

一项基于香港医院管理局临床数据分析和报告系统（CDARS，该系统涵盖了香港约80%的住院和门诊数据）的全港注册回顾性队列研究，纳入2000年1月至2022年12月期间至少检查过1次HBV DNA和HBeAg水平、未经抗病毒治疗且无肝硬化的18岁以上HBeAg阴性慢乙肝患者。使用Cox比例风险模型评估HBV分期与HCC风险之间的关系。主要研究终点是肝癌（HCC）的发生情况；次要研究终点是患者从不确定期向HBeAg阴性慢乙肝或慢性HBV感染期转变的动态变化情况。根据2017版EASL指南：

• 慢性HBV感染：定义为ALT低于正常值上限（ULN），且HBV DNA < 2000 IU/mL；

• 不确定期：定义为ALT异常（≥ 40 IU/L）且HBV DNA低水平（< 2000 IU/mL），或ALT正常（< 40 IU/L）且HBV DNA高水平（≥ 2000 IU/mL）。

研究结果

01 HBeAg阴性慢乙肝人群中42%为不确定期

本研究最终分析了41103例未经抗病毒治疗且无肝硬化的HBeAg阴性慢乙肝人群，其中42%（17287例）为不确定期。不确定期患者的平均基线年龄为53.8岁，男性占45%，其中62%（10666例）为ALT正常且HBV DNA高水平的不确定期患者，38%（6621例）为ALT异常且HBV DNA低水平的不确定期患者。

不确定期亚组中，两组患者的年龄相似；与ALT正常且HBV DNA高水平不确定期患者相比，ALT异常且HBV DNA低水平不确定期患者的男性占比更高（p < 0.001），共病患者占比也显著更高，如糖尿病（25% vs. 13%, p < 0.001）和高血压（43% vs. 30%, p < 0.001）。ALT正常且HBV DNA高水平与ALT异常且HBV DNA低水平不确定期患者的APRI评分分别为0.3和0.5分（p < 0.001），FIB-4指数分别为1.7和2.5（p = 0.359）。

各组患者的基线特征

02 HBeAg阴性不确定期患者10年累积肝癌发病率为2.2%

随访10年，不确定期患者中1.1%（191例）发生肝癌，慢性HBV感染者中肝癌的发生率为0.6%（132例）。不确定期肝癌病例中，ALT异常且HBV DNA低水平患者的肝癌发生率为1.0%（69例），ALT正常且HBV DNA高水平患者的肝癌发生率为1.1%（122例）。总体而言，不确定期患者10年累积肝癌发病率显著高于慢性HBV感染者（2.2% vs. 1.0%, p < 0.001）。

慢性HBV感染者与不确定期患者的累积肝癌发病率

不确定期亚组中，ALT异常且HBV DNA低水平患者10年累积肝癌发病率为2.0%（1.5%, 2.5%），ALT正常且HBV DNA高水平患者为2.3%（1.8%, 2.7%），差异无统计学意义（p = 0.54）。

不确定期亚组间的累积肝癌发病率

03 HBeAg阴性不确定期患者的肝癌风险较HBeAg阴性慢性HBV感染者增加59%

时间依赖性多变量分析显示，不确定期患者的肝癌风险显著高于HBeAg阴性慢性HBV感染者（aHR: 1.59, 95% CI: 1.26, 2.00; p < 0.001）。不确定期亚组中，ALT正常且HBV DNA高水平患者的肝癌风险显著高于ALT异常且HBV DNA低水平患者（aHR: 1.38, 95% CI: 1.01, 1.88; p = 0.045）。

基线不同分期患者的肝癌预测因素

04 随访期间HBeAg阴性不确定期患者中近50%会发生分期转变

中位随访55.1个月（四分位距：21.3 - 105.4 个月），有50.5%（8722例）的不确定期患者仍维持不确定期，26.0%（4494例）转为HBeAg阴性慢性HBV感染状态，另有23.5%（4071例）转为慢乙肝。转为慢性HBV感染和慢乙肝的平均时间分别为0.7年（0.3-2.0年）和0.8年（0.4-1.8年）。

不确定期亚组中，与ALT异常且HBV DNA低水平的患者相比，ALT正常且HBV DNA高水平患者更易转为HBeAg阴性慢乙肝（35.0% vs. 6.0%），不易转为慢性HBV感染状态（11.0% vs. 50.0%）。

不确定期亚组的分期转变桑基图

肝霖君有话说

本研究证实，HBeAg阴性慢乙肝患者中超过40%处于不确定期，且不确定期患者易发生分期转变，肝癌风险显著高于慢性HBV感染者。同时也表明，在ALT正常且HBV DNA高水平不确定期患者的肝癌风险显著高于ALT异常且HBV DNA低水平患者，对此应予以关注。

由耿嘉蔚教授团队牵头的“启航”项目的前期试验性研究数据表明，HBeAg阴性不确定期患者接受PEG IFNα-2b联合TDF治疗效果良好；此外，针对HBeAg阴性不确定期慢乙肝观察研究（领航）项目已在全国范围内启动，旨在评价不确定期慢性HBV感染者的长期预后及抗病毒治疗的疗效和安全性，相信可以造福于更多的不确定期患者。

参考文献：

Hui VW, Wong GL, Dai J, et al. Increased risk of HCC in HBeAg-negative indeterminate phase compared with HBeAg-negative chronic infection[J]. Hepatology. 2025.

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