摘要:Sneddon综合征是一种罕见的神经皮肤综合征,主要累及中小动脉,其临床特征包括皮肤网状青斑和反复发作的脑缺血事件,亦可累及心､脾､肾等多器官｡该病可引起早发性卒中,是青年卒中的少见病因｡该文报道了1例在1个月内发生2次脑梗死的青年女性患者,遗传学检测显示腺苷脱氨酶2基因纯合突变,明确诊断为Sneddon综合征,以期提高临床医师对该病的认识｡

青年卒中的病因包括血管病变､心脏疾患､遗传代谢病变､血液系统病变等多个方面,与中老年卒中患者相比,病因差异较大[1]｡Sneddon综合征是一种以皮肤网状青斑和反复发作的缺血性脑血管病为特征的神经皮肤综合征,属于非炎性进行性血管病变,主要累及皮肤和中枢神经系统的中小动脉[2],为青年缺血性卒中的少见病因,在临床中容易漏诊､误诊｡笔者报道1例1个月内发生2次脑梗死的青年女性患者,以期提高临床医师对该病的认识｡

患者

女,21岁,主因“左侧肢体麻木无力进行性加重25h”于2025年4月5日就诊于河北省邢台市中心医院神经内科｡患者于入院前25h无明显诱因出现左侧肢体麻木无力,表现为左上肢抬举费力,左下肢搀扶下可行走,伴言语含糊､右侧枕部针刺样疼痛,上述症状进行性加重,入院时患者左侧面部麻木,左侧肢体麻木无力,左上肢抬举基本同前,左下肢搀扶下不可行走,伴言语含糊较前加重,为进一步诊治来院就诊,以“脑梗死”收入院｡既往10余年前行“右眼斜视手术”,“过敏性紫癜?”病史2年余,否认高血压病､冠心病､糖尿病史｡患者父母非近亲结婚,患者无相关疾病家族史｡入院体格检查:体温36.4℃,脉搏80次/min,呼吸18次/min,血压106/80mmHg｡意识清楚,轻微构音障碍,高级皮质功能正常,颅神经检查正常｡左侧肢体肌力Ⅳ级,左侧面部及肢体针刺痛觉减退,左侧指鼻试验欠稳准,左侧轮替试验笨拙,左侧跟膝胫试验欠稳准,左侧Babinski征(+)､Chaddock征(+),余神经系统体格检查(-)｡美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分3分(构音障碍1分,感觉障碍1分,共济失调1分)｡辅助检查:2025年4月5日行头部CT平扫,未见明显异常｡诊断:脑梗死(小动脉闭塞型;右侧大脑中动脉深穿支)｡入院后给予口服阿司匹林肠溶片(100mg/次,1次/晚)､硫酸氢氯吡格雷片(75mg/次,1次/d)抗血小板聚集(计划双抗治疗21d后改为单抗)[3],口服阿托伐他汀钙片(20mg/次,1次/晚)调节血脂､稳定斑块,静脉滴注丁苯酞氯化钠注射液(25mg/次,2次/d)促进侧支循环形成,静脉滴注依达拉奉右莰醇注射用浓溶液(15ml/次,2次/d)清除自由基等治疗｡入院后血常规､凝血功能､心肌酶谱､肝肾功能､血脂､血糖､同型半胱氨酸､糖化血红蛋白､甲状腺功能等未见异常｡2025年4月6日行头部MRI检查,扩散加权成像(DWI)示右侧基底节及内囊后肢急性脑梗死(图1a~1c);2025年4月7日行头颈部CT血管成像(CTA)检查未见明显异常(图1d~1f)｡2025年4月10日发泡实验示右心声学造影阳性(Ⅰ级),颅内血管未探及微栓子信号｡经治疗患者言语清晰,左侧肢体无力较前改善,于2025年4月15日出院,出院时NIHSS评分2分(感觉障碍1分,共济失调1分)｡

患者出院后继续口服阿司匹林肠溶片(100mg/次,1次/晚)､硫酸氢氯吡格雷片(75mg/次,1次/d)､阿托伐他汀钙片(20mg/次,1次/晚)等药物,于2025年4月24日出现“黑便”,遂停用阿司匹林肠溶片､硫酸氢氯吡格雷片｡2025年4月27日患者因“言语不清9h”再次入住河北省邢台市中心医院神经内科｡患者再入院前9h无明显诱因出现言语不清,表现为吐字欠清楚,左侧肢体活动无力较前加重,表现为左上肢活动笨拙,左手持物不稳,左下肢沉重感,走路需人搀扶｡入院神经系统体格检查:意识清楚,构音障碍,左侧鼻唇沟变浅,伸舌左偏｡左侧肢体肌力Ⅳ级,左侧面部及肢体针刺痛觉减退,左侧指鼻试验欠稳准,左侧轮替试验笨拙,左侧跟膝胫试验欠稳准,左侧Babinski征(+)､Chaddock征(+),余神经系统体格检查(-);NIHSS评分4分(构音障碍1分,面瘫1分,感觉障碍1分,共济失调1分)｡辅助检查:2025年4月27日头部DWI示右侧大脑脚前缘急性脑梗死(图1g),头颈部MR血管成像(MRA)未见明显异常(图1h)｡诊断:脑梗死(小动脉闭塞型;中脑基底动脉穿支动脉);脑梗死恢复期｡入院后给予口服硫酸氢氯吡格雷片(75mg/次,1次/d)抗血小板聚集治疗,口服阿托伐他汀钙片(20mg/次,1次/晚)调节血脂､稳定斑块,静脉滴注丁苯酞氯化钠注射液(25mg/次,2次/d)促进侧支循环形成,静脉滴注依达拉奉右莰醇注射用浓溶液(15ml/次,2次/d)清除自由基等治疗｡入院后进一步行抗核抗体谱检测,结果显示,抗双链脱氧核糖核酸抗体(-),抗核小体抗体(-),抗组蛋白抗体(-),抗Sm抗体(-),抗核糖体抗体(-),抗SSA/Ro60抗体(-),抗SSA/Ro52抗体(-),抗SSB/La抗体(-),抗着丝点B抗体(-),抗硬皮病70抗体(-),抗核RNP抗体(-),抗Jo-1抗体(-)｡红细胞沉降率34mm/1h(参考值:0~20mm/1h),C反应蛋白10.2mg/L(参考值:<10.0mg/L),抗心磷脂抗体<10AU/ml(参考值:无反应性< 16AU/ml,可疑16~24AU/ml,有反应性> 24AU/ml)｡抗凝血酶Ⅲ活性97.6%(参考值:75.0%~125.0%),蛋白C活性87%(参考值:70%~140%),蛋白S活性46.1%(参考值:未服用避孕药女性59.0%~118.0%,服用避孕药女性52.0%~118.0%)｡出院前送检外周血样本进行基因检测进一步查找卒中病因｡经治疗患者言语不清及左侧肢体无力较前改善,于2025年5月9日出院,出院时NIHSS评分4分(构音障碍1分,面瘫1分,感觉障碍1分,共济失调1分)｡乙二胺四乙酸抗凝外周血全外显子组测序和拷贝数分析结果显示,患者腺苷脱氨酶2(adenosine deaminase 2,ADA2)基因NM_001282225.2:c.139G>C/p. Gly47Arg纯合突变,为常染色体隐性遗传(图2a)｡为验证检测结果,进一步送检患者父母乙二胺四乙酸抗凝外周血样本进行基因检测,结果显示,患者父母均携带ADA2基因NM_001282225.2:c.139G> C/p.Gly47Arg杂合突变(图2b,2c)｡

出院后1个月门诊随访,患者言语清楚,左侧肢体活动无力较前好转,可独自行走,生活可自理,可胜任一般学习工作,改良Rankin量表(mRS)评分2分;实验室检查血常规､肝肾功能均未见异常｡继续口服硫酸氢氯吡格雷片(75mg/次,1次/d)抗血小板聚集,口服阿托伐他汀钙片(20mg/次,1次/晚)调整血脂､稳定斑块｡

出院后2个月门诊随访,追问患者“过敏性紫癜?”病史,患者自诉发病前2年余发现双下肢皮肤出现“皮疹”,天气寒冷时青斑明显,自行在网络搜寻相关知识,自认为是“过敏性紫癜”,未诊治;近2年来睡眠不佳,晨起时常有头痛,表现为“胀痛”,多位于右侧枕顶部,休息后缓解,未就诊｡门诊随访时患者意识清楚,言语流利,左侧鼻唇沟变浅,伸舌稍左偏｡左侧肢体肌力Ⅳ⁺级,左侧面部及肢体针刺痛觉轻度减退,左侧指鼻试验稍欠稳准,左侧轮替试验略显笨拙,左侧跟膝胫试验稍欠稳准,左侧Babinski征(+)､Chaddock征(+)｡双肺呼吸音清,心律齐,腹软,肝脾未触及肿大,双肾区无叩痛｡双下肢存在蓝紫色网状青斑,坐位及站立位时明显,平卧位时青斑减轻(图3)｡mRS评分1分｡建议完善全套自身免疫指标检查､腹部彩色超声等辅助检查,但被患者拒绝｡嘱患者继续口服硫酸氢氯吡格雷片(75mg,1次/d)､阿托伐他汀钙片(20mg,1次/晚)治疗｡

讨论

本例青年女性患者1个月内出现2次卒中发作,头部DWI提示分别为位于右侧基底节及内囊后肢和右侧大脑脚前缘的急性脑梗死,头颈部CTA和MRA检查未见明显异常,患者无动脉粥样硬化危险因素｡追问患者病史,既往有“皮肤网状青斑表现”及头痛症状,检测抗核抗体谱､抗心磷脂抗体均为阴性,全外显子组测序和拷贝数分析结果显示患者ADA2基因NM_001282225.2:c.139G>C/p.Gly47Arg纯合突变,为常染色体隐性遗传,进一步送检患者父母外周血样本,提示二者均携带ADA2基因NM_001282225.2:c. 139G>C/p.Gly47Arg杂合突变｡ADA2基因c.139G>C位点纯合突变可导致编码蛋白的第47位氨基酸由甘氨酸突变为精氨酸(依据遗传密码字典,3个核苷酸合成1个密码子,1个密码子对应固定的氨基酸)｡美国医学遗传学与基因组学学会指南[4]建议将c.139G>C位点纯合突变评为致病(非常强中等致病3级标准:在隐性遗传病中,在反式位置上检测到致病变异),该突变与致病性突变c.139G> A/p.Gly47Arg有相同的氨基酸改变[5]｡

ADA2基因的常染色体隐性变异有不同的表型,参阅在线人类孟德尔遗传(online Mendelian inheritance in man, OMIM)数据库数据库(https://omim. org/entry/607575?search = Ada2& highlight = ada2),目前考虑该基因与Sneddon综合征以及血管炎､自身炎症､免疫缺陷和血液缺陷综合征两种疾病的发生相关｡Sneddon综合征的特征是20岁左右出现皮肤网状青斑并在成年早期发生脑血管疾病,其他临床表现包括高血压病､小动脉内膜增生､小动脉闭塞､头痛､偏瘫､构音障碍､面神经麻痹､癫痫､震颤､认知能力下降等[6-7]｡血管炎､自身炎症､免疫缺陷和血液缺陷综合征是一种常染色体隐性多系统疾病,发病于儿童时期,表型高度可变,但多数患者具有系统性血管炎症性疾病的特征,包括皮肤溃疡和反复发作的卒中,可影响大脑小血管,导致神经功能障碍;其他特征可能包括面神经麻痹､眼肌麻痹､视神经萎缩､高血压病､肝脾肿大､肾动脉瘤､关节炎､缺血性手指坏死､结节性红斑､荨麻疹､紫癜､偏瘫､头痛､共济失调､躁动､神经功能障碍､反复发热､急性期蛋白升高､肌痛,类似结节性多动脉炎病变,网状组织活检时可发现炎性血管改变等[8-9]｡结合本例患者频繁发作卒中､皮肤网状青斑及基因检测结果,考虑本例患者病因为ADA2基因常染色体纯合突变所致的Sneddon综合征｡

Sneddon综合征由Sneddon[2]于1965年首次报道,以皮肤广泛网状青斑､缺血性卒中反复发作为特征性表现,主要累及中小动脉｡Sneddon综合征最常见的神经系统表现为卒中或短暂性脑缺血发作,其他神经系统表现包括头痛､癫痫发作､认知障碍､精神障碍等,还可出现一些非特异性症状,如眩晕､眼球震颤､复视等[10-12]｡由于该病主要累及中小动脉,患者的神经损害症状相对轻微｡Sneddon综合征确切的病因及发病机制目前仍未完全阐明,ADA2基因突变可能为原因之一[13-14]｡ADA2基因在嘌呤代谢中发挥着重要作用,其缺乏或功能丧失可能会导致多种临床表现,如血管炎病变､早发性反复卒中､血液指标异常和淋巴增生等[15]｡

由于Sneddon综合征为罕见病,其引起的脑梗死相关病例报道较少,治疗上尚未形成规范的指南共识,既往研究多采用抗血小板聚集或抗凝治疗,即积极控制脑血管病危险因素,如戒烟､戒酒及控制血压､血糖､血脂等,其他一般治疗与脑梗死一致,给予营养神经､改善循环治疗,病情平稳后尽早开展康复治疗等[16-18]｡其他如抗炎或免疫抑制疗法,如皮质类固醇､硫唑嘌呤､环磷酰胺等药物尚存在争议[19]｡应用免疫球蛋白也是一种可选择的治疗方法[20]｡上述治疗方法仍需进一步研究验证｡

ADA2基因突变可导致如自身免疫性血管炎等表型,有研究尝试应用免疫抑制剂和免疫调节剂治疗[21],包括皮质类固醇､硫唑嘌呤､甲氨蝶呤､环磷酰胺､环孢素和他克莫司,其中皮质类固醇为主要治疗方法之一,但均无法有效预防其卒中复发[22]｡肿瘤坏死因子抑制剂目前有依那西普､阿达木单抗､戈利木单抗､英夫利昔单抗和赛妥珠单抗等药物,可以减少ADA2基因突变患者的卒中复发,但其疗效仍需进一步观察[23]｡此外,基因治疗也在探索中[24]｡

综上所述,青年卒中病因复杂,其中由Sneddon综合征引发的脑梗死发病率相对较低,但发病年龄较小,临床症状反复发作,应尽早完善头部MRI､基因检测等检查,以尽早明确诊断并治疗,从而改善患者预后｡另外,应加强对患者既往史的详细询问,关注非特异性症状如皮疹､头痛等细节,或有助于对卒中病因的诊断｡

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