作为大脑皮层抑制性输入的主要来源，GABA能中间神经元在调控皮层功能中发挥关键作用。在人类胎儿端脑腹侧神经节隆起处 (hMGE)产生大量的小清蛋白阳性和生长抑素阳性GABA能中间神经元。hMGE中的神经发生活动在妊娠中期和晚期最为活跃，GABA能神经母细胞以富含DCX+细胞的巢状结构（DENs）形式存在，这种结构在出生后早期阶段仍保持增殖能力。在发育期小胶质细胞可调控小清蛋白阳性GABA能神经元的发育和位置分布，但是否参加调控GABA能神经元的增殖还不清楚。

2025年8月6日加州大学旧金山分校Xianhua Piao团队在Nature杂志发表文章揭示小胶质细胞促进人类发育期GABA能神经元增殖的分子机制。

1 发育期小胶质细胞与hMGE区域增殖的祖细胞结构存在相互作用

研究人员检测不同发育阶段人类hMGE区域小胶质细胞分布情况，结果发现在妊娠期（第22周-25周）小胶质细胞分布在内侧脑室下区（iSVZ）和外侧脑室下区（oSVZ）,围绕在DENs周围。在妊娠期第39周至出生后3周龄hMGE区域小胶质细胞分支可进入DENs区域。大量小胶质细胞嵌于iSVZ和oSVZ的DENs结构中Ki67阳性增殖祖细胞内。进一步荧光实验发现在iSVZ区域小胶质细胞分支结构增多，并与NESTIN阳性放射状胶质纤维存在密切接触，表明在发育期小胶质细胞表现出独特的位置分布特征，并与hMGE区域增殖的祖细胞密切相互作用。

图1、发育期小胶质细胞与hMGE区域增殖的祖细胞结构存在相互作用

2 小胶质细胞促进GABA能中间神经元的增殖

为进一步探究小胶质细胞是否直接参与hMGE区域祖细胞的增殖，研究人员通过人类诱导多能干细胞与人胚胎干细胞衍生的类器官（MGEOs）能够有效模拟hMGE发育过程。离体培养4周的MGEOs移植小胶质细胞后可显著增加MGEOs中增殖的放射状细胞和Ki67阳性神经母细胞的数量，在离体培养18周时MGEOs中成熟的GABA能神经元数量显著增加（小清蛋白阳性和生长抑素阳性GABA能中间神经元），表明小胶质细胞促进MGE来源GABA能中间神经元的增殖、生成。

图2、小胶质细胞促进GABA能中间神经元的增殖

3 小胶质细胞依赖IGF1促进人类发育期GABA能神经元增殖

为进一步探究小胶质细胞调控GABA能中间神经元的增殖、生成的分子机制，研究人员通过对人类妊娠期22周-30周的样本进行单细胞测序技术并利用受体-配体相互作用数据库，预测小胶质细胞与神经元互作的分子机制，其中胰岛素样生长因子1（IGF1）和IGF1R是发生细胞通讯最高的配体-受体分子对。免疫荧光实验发现IGF1主要表达在成熟GABA能中间神经元中，几乎不在中间神经元前体细胞中表达。妊娠期22周的MGE组织中IGF1特异性表达在小胶质细胞中。

离体培养4周的MGEOs（不存在小胶质细胞）接受人源性IGF1蛋白处理后可显著增加神经干细胞的增殖。另一方面IGF1中和抗体后小胶质细胞并不能促进MGEOs神经干细胞的增殖。MGEOs接受敲除IGF1的小胶质细胞移植后也并不会MGEOs祖细胞的增殖。然而，在胚胎期第11天诱导小鼠小胶质细胞IGF1特异性敲除后并不会影响小鼠MCE祖细胞的分化和增殖，表明存在物种差异性。

图3、IGF1中和抗体可阻断小胶质细胞对MGEOs神经干细胞增殖的促进作用

总结：

本文揭示了小胶质细胞调控发育期人类GABA能神经元新生的作用机制，表明发育期IGF1蛋白表达降低可能引起中间能神经元功能障碍。

【参考文献】

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09362-8

Tags： 小胶质细胞新使命! Nature:小胶质细胞促进发育期人类GABA能神经元增殖