引言

弗里德赖希共济失调（Friedreich’s Ataxia, FA）是一种罕见的常染色体隐性遗传性神经退行性疾病，最主要由FXN基因内GAA三核苷酸重复序列异常扩展导致线粒体蛋白质铁黄素缺乏引起。该疾病典型于青少年期发病，表现为进行性共济失调，即平衡和协调能力的逐渐丧失。然而，随着对疾病认识的深入，弗里德赖希共济失调已被确认是一种多系统疾病，不仅影响神经系统，还累及心脏、肌肉骨骼系统及代谢功能。心肌病是其主要致死原因，此外脊柱侧弯、糖尿病和其他全身表现也日益受到关注。如今，随着FDA和欧洲药品管理局批准奥马环酮用于治疗FA患者，药物治疗迎来了里程碑，但疾病的复杂性仍需深入研究以指导精准治疗。本文将系统综述FA的遗传基础、临床表现、发病机制、最新治疗进展及未来研究方向。

遗传学与发病机制

FA主要由位于9号染色体的FXN基因突变引起，约96%的患者为该基因第1内含子中GAA重复序列的纯合性扩展，重复次数从66到1700不等。GAA重复序列异常扩展导致DNA形成异常构象，阻断RNA聚合酶Ⅱ，促使染色质异染色质化，FXN基因转录沉默，铁黄素蛋白表达显著降低。铁黄素在铁稳态、铁硫簇合成、细胞氧化还原反应和血红素合成中发挥关键作用。因此，铁黄素缺乏导致线粒体ATP产量下降，铁代谢紊乱，氧化应激反应受损，继而铁积累、自由基生成增加，造成细胞损伤和凋亡。

图：FA的病理机制

神经系统病理以脊髓背柱、背核、锥体束、脊髓小脑束、小脑齿状核、背根神经节及感觉周围神经受累为主。铁黄素在心脏、胰腺β细胞、骨骼肌等组织也有较高表达，因此这些组织也受到影响，导致心肌病、糖尿病及肌骨畸形等表现。发病机制还涉及发育异常与退行性变的叠加，且GAA重复数与临床表型存在一定相关性，但无法完全解释患者临床异质性，提示其他遗传和表观遗传修饰因子参与。

流行病学概况

FA是最常见的遗传性共济失调，全球平均患病率约为每10万人0.5例，种族和地区差异显著。该病在欧洲、澳大利亚、印度等以欧洲裔和印度裔为主的人群中更为常见，发病率约为3万分之一；而在北美、拉丁美洲及亚洲部分地区则较低，撒哈拉以南非洲、中国、日本及东南亚极为罕见。欧洲内部也存在明显的地理差异，西南部发病率最高，北部和东方最低。

图：FA的全球患病率

多系统临床表现

FA多数患者发病年龄在25岁前，常见首发症状为步态不稳（约77%）、脊柱侧弯（23%）和跌倒（20%）。共济失调是核心症状，表现为姿势和协调能力进行性丧失。伴随症状包括构音障碍、吞咽困难（69%-98%）、感觉神经病变、痉挛、抑郁、睡眠障碍及泌尿功能异常。心脏问题表现为心肌病，主要为心室壁肥厚，这也是死亡的主要原因（约62%）。肌骨系统以脊柱侧弯（63%-90%）和足部畸形（如高弓足）为主。代谢方面，约30%患者存在葡萄糖耐量异常，7%-9%发展为糖尿病。生长发育也受影响，儿童常表现为体重偏低和身高受限，成人则相对倾向于超重。 晚发型FA（发病年龄超过25岁）占17%左右，临床症状较轻，病程进展缓慢，心脏病和骨骼异常较少，且常表现为深腱反射保留和显著痉挛，易导致诊断延误。

图：FA的临床试验

神经及精神症状细节

神经系统表现以共济失调最为突出，涉及小脑病变及脊髓后柱、背根及周围神经功能障碍，导致本体感觉丧失。构音障碍严重影响交流，吞咽困难普遍，吸入性肺炎是除心脏病外第二大死亡原因。晚发型患者痉挛更为明显。感觉神经病变多累及下肢，电生理检查显示感觉神经动作电位显著减低或不可检测。精神方面，抑郁和焦虑较为常见，比例达14%-36%，认知功能总体保存，但执行功能、注意力和社交认知可能受轻度影响。

心脏及肌骨表现

心肌病是FA最常见的心脏表现，表现为左室壁肥厚和室间隔增厚，早期左室射血分数保持正常，随病程进展可减低。心电图常见T波倒置等复极异常，心脏MRI可显示心肌纤维化。心脏病程与基因重复长度、心功能指标相关，且与神经系统病变严重度不一致，提示两者病理机制部分独立。肌骨系统以肌无力和脊柱侧弯为主，后者通常在神经症状出现前已显现，主要因神经肌肉弱化所致。足部畸形常见，主要表现为高弓足。

代谢变化及免疫炎症

FA患者糖尿病风险升高，主要机制认为是铁黄素缺乏导致线粒体功能障碍，引发胰腺β细胞凋亡及代谢应激。血糖异常与胰岛素抵抗关联不大。儿童期营养状况偏低，身高发育缓慢，成年患者则易超重，可能与脂肪细胞铁黄素缺乏引发的代谢紊乱有关。此外，初步研究显示FA患者存在低度慢性炎症反应，免疫细胞激活和肠道菌群变化可能参与病程，提示炎症与代谢紊乱之间存在复杂相互作用，未来或为治疗新靶点。

临床评价与研究进展

FA的临床评估多采用共济失调量表（如SARA和mFARS）、非共济失调体征清单（INAS）及功能性指标（SCAFI）。自然病程研究显示病情进展与发病年龄、运动能力及GAA重复长度相关。活动能力日常生活评估（ADL）对病情变化敏感度较高，适合长期监测。神经影像技术如MRI及脑脊髓功能成像能够监测结构及功能变化，为疾病分期及治疗评估提供支持。 血液中铁黄素及神经丝轻链（NfL）等生物标志物具有潜在价值，但受蛋白异构体及病程阶段影响，尚需进一步验证和标准化。

治疗现状与前景

目前FA缺乏根治性疗法，治疗以缓解症状和改善功能为主。2023年，美国FDA和2024年欧洲药监局批准了首个针对FA的药物——奥马环酮，其通过激活Nrf2通路，增强抗氧化能力及线粒体功能，显著改善了mFARS评分，延缓病情进展。常见副作用包括短期转氨酶升高及血脂改变，但多可耐受。 此外，多项临床试验正在开展，研究包括抗氧化剂、线粒体功能调节剂、基因疗法（LX2006）、铁黄素替代治疗及基因表达调节药物（DT-216）等。这些试验覆盖儿童及成人不同病程阶段，力求开发疾病修饰性药物。康复治疗也极为重要，包含物理治疗、语言治疗及功能训练，能改善生活质量及延缓功能丧失。 非侵入性脑刺激技术如经颅直流电刺激（tDCS）显示出改善运动和认知症状的潜力，但研究仍处于初级阶段。 未来治疗的挑战在于如何精准调控多系统受累，开发敏感且客观的生物标志物及临床结局指标以评估疗效。

结论与展望

弗里德赖希共济失调是一种复杂的多系统遗传疾病，表现高度异质，遗传信息尚不能完全解释临床多样性。奥马韦洛酮的获批为治疗带来新曙光，但仍需开发更有效的疾病修饰疗法和儿童用药。多中心自然病程研究和全球临床联盟的建立将推动疾病机制揭示和治疗评估标准化。结合神经影像、生物标志物和数字化表型分析，未来有望实现精准医疗。整体而言，深入认识FA的发病机制及多器官间交互作用，是改善患者预后和生活质量的关键。未来研究应聚焦遗传及表观遗传调控、免疫代谢联系以及新型基因治疗策略的优化。

原始出处

Reetz K, Lischewski SA, Dogan I, et al. Friedreich's ataxia-a rare multisystem disease. Lancet Neurol. 2025;24(7):614-624. doi:10.1016/S1474-4422(25)00175-9

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