肥胖已成为全球儿童健康的重要威胁，部分儿童肥胖由单基因缺陷引起，尤其是影响瘦素-黑色素皮质素信号通路的遗传变异。这些单基因缺陷患者常表现为早发性、严重的肥胖并伴有暴饮暴食。鉴别单基因肥胖不仅有助于精准诊疗，更为靶向药物的应用提供依据。然而，关于单基因肥胖儿童早期身高、体重及体质指数（BMI）发育轨迹的系统数据极为有限，临床上缺乏清晰的识别标准。当前遗传筛查多基于临床表现或极端体重增长，但缺少量化的筛查界限值。

本研究旨在通过欧洲六个中心的回顾性多中心观察，系统分析从出生至5岁单基因肥胖儿童的身高、体重及BMI发育轨迹，探讨不同遗传变异（包括双等位基因与单等位基因变异）对应的生长模式差异，并评估BMI作为单基因肥胖筛查预测指标的诊断效能，确定合理的筛查阈值。

研究人员纳入147名确诊为单基因肥胖的儿童，涉及双等位基因LEP、LEPR、POMC、PCSK1及MC4R变异，以及单等位基因MC4R变异个体。对照组为113名肥胖但基因检测阴性的儿童。所有研究对象均至少有两次出生至5岁间的身高或体重测量记录。研究采用WHO增长标准计算BMI标准差评分（BMI SDS），并通过统计学方法（如ROC曲线分析）评估BMI在单基因肥胖筛查中的诊断准确性。研究同时调整了潜在混杂因素，包括父母身高体重、族群背景等。

结果发现，出生时不同遗传变异组间BMI无显著差异。但从6个月起，携带双等位基因变异（LEP、LEPR、MC4R）的儿童BMI显著高于携带单等位基因MC4R变异及无遗传原因的肥胖儿童，且这一差异持续至5岁。双等位基因LEP、LEPR及MC4R变异组在生命第一年BMI极速上升，随后趋于平稳；而双等位基因POMC变异组BMI持续上升，无明显平台期。单等位基因MC4R变异组BMI则呈持续稳步增长。

图：单基因肥胖青少年的早期儿童BMI发展轨迹

在身高方面，双等位基因MC4R组从1岁起表现加速线性生长，显著超过其他组别。 ROC曲线分析显示，2岁时BMI≥24.0 kg/m²最佳区分携带双等位基因变异与对照组，诊断敏感性达96%，特异性83%，AUC值达0.96，提示该BMI阈值可作为早期遗传筛查的重要指标。但BMI对单等位基因MC4R变异筛查效果欠佳，难以与普通肥胖区分。

图：在瘦素-黑皮质素通路中具有双基因和单基因变异青少年的儿童早期生长情况

总之，本研究首次明确了不同单基因肥胖遗传背景儿童早期BMI与身高发育的特征性轨迹，为临床识别单基因肥胖提供了客观的体格指标。2岁时BMI≥24 kg/m²的筛查阈值，为肥胖儿童遗传筛查提供了科学依据，有助于提高单基因肥胖的早期诊断率，推动个体化精准治疗，特别是针对瘦素及MC4R通路靶向药物的应用。此外，身高加速增长也是重要的辅助诊断线索。

原始出处

Zorn S, de Groot CJ, Brandt-Heunemann S, et al. Early childhood height, weight, and BMI development in children with monogenic obesity: a European multicentre, retrospective, observational study. Lancet Child Adolesc Health. 2025;9(5):297-305. doi:10.1016/S2352-4642(25)00065-3

Tags： Lancet子刊：单基因肥胖儿童早期身高体重及BMI发育特征，一项欧洲多中心观察研究