腹主动脉瘤(Abdominal Aortic Aneurysm, AAA)是一种隐匿性极强的致命血管疾病，被称为人体内的“不定时炸弹”。当腹主动脉局部病理性扩张超过正常直径的1.5倍时，随时可能在血压骤升或外力作用下破裂。流行病学数据显示，AAA破裂后抢救成功率不足20%，但全球至今仍无任何药物获批用于临床治疗，且仅有约10%的患者符合手术干预指征。这意味着超过90%的患者缺乏有效治疗手段，长期暴露于血管破裂的致命风险中。深入解析AAA发病机制、开发新型治疗策略，已成为血管医学领域的紧迫课题。

2025年8月16日，北京大学心血管研究所冼勋德课题组在国际治疗学著名期刊Theranostics杂志上发表了题为“Macrophage-derived KIF13B interacts with USP9X to attenuate abdominal aortic aneurysm development by potentiating TFEB stability”的研究论文。该研究首次聚焦马达蛋白KIF13B在AAA病理进程中的关键作用，通过多模型整合分析揭示其核心保护机制。研究团队在AAA患者样本及多种小鼠模型的病变血管组织中，均发现KIF13B表达水平显著低于邻旁正常组织。进一步的基因功能研究表明，全身性敲除Kif13b可导致小鼠主动脉扩张程度显著加剧，血管弹性纤维崩解加速，死亡率提升至野生型小鼠的3倍；而通过细胞特异性敲除技术证实，巨噬细胞(而非平滑肌细胞)来源的KIF13B缺失是诱发恶性表型的关键因素。单细胞转录组测序结果同步显示，KIF13B缺陷导致血管壁促炎型巨噬细胞异常扩增，揭示了免疫微环境紊乱与AAA进展的直接关联。

结果1：AAA患者和小鼠模型的主动脉组织中KIF13B表达减少。 

结果2：全身性敲除Kif13b会加剧腹主动脉瘤进展。 

结果3：Kif13b缺失会加剧AAA中促炎型巨噬细胞富集。 

结果4：髓系细胞特异性Kif13b缺失会促进AAA形成。 

从分子机制层面，本研究首次阐明KIF13B-USP9X-TFEB信号轴在维持巨噬细胞稳态中的核心作用。具体而言，巨噬细胞内的KIF13B通过其FHA结构域直接结合去泛素化酶USP9X，通过稳定USP9X蛋白水平，进而调控溶酶体主控转录因子TFEB的泛素化修饰状态。当KIF13B表达正常时，USP9X介导的TFEB去泛素化可保障其蛋白稳定性，促进TFEB向细胞核转位，激活溶酶体生物发生相关基因表达；而在AAA病理条件下，KIF13B缺失引发级联崩塌：USP9X蛋白降解增加导致TFEB去泛素化受阻、核转移减少，最终造成溶酶体功能障碍。这一过程促使巨噬细胞进入衰老状态，表现为衰老相关β-半乳糖苷酶活性升高及白细胞介素-1β、单核细胞趋化蛋白-1等促炎因子暴发性分泌。衰老巨噬细胞通过降解细胞外基质、破坏弹性纤维网络，直接驱动主动脉壁结构崩塌。

结果5：KIF13B通过抑制衰老来维持巨噬细胞稳态。 

结果6：KIF13B维持溶酶体功能从而抑制巨噬细胞衰老。 

结果7：KIF13B通过USP9X介导的去泛素化稳定溶酶体关键转录因子TFEB。 

更重要的是，研究团队通过骨髓移植回补KIF13B阳性巨噬细胞，或使用senolytics药物选择性清除衰老细胞，均能显著抑制AAA模型小鼠的主动脉扩张进展。该发现突破了传统"平滑肌细胞中心"理论框架，首次提出巨噬细胞衰老或为AAA进展的核心驱动力。

结果8：KIF13B阳性巨噬细胞细胞回补或senolytics疗法可有效减轻AAA病程。 

本研究的创新之处在于，首次证实了KIF13B与腹主动脉瘤及巨噬细胞衰老的关联；系统阐释了KIF13B-USP9X-TFEB信号轴通过维持溶酶体功能阻遏免疫衰老的分子机制；更重要的是提出"逆转免疫衰老"治疗AAA新策略。 

总而言之，AAA的药物治疗是全球血管外科领域长期未解的难题。本研究通过揭示KIF13B在巨噬细胞衰老中的核心调控作用，不仅为理解AAA病理机制提供新视角，更为开发非手术治疗策略奠定理论基础。未来针对该通路的深度探索和药物研发，或将改变数百万AAA患者的临床治疗格局。

北京大学心血管研究所冼勋德研究员为本文通讯作者。博士生陈婧璇、徐一童为本文共同第一作者。本研究得到心血管研究所董尔丹院士、首都医科大学附属安贞医院秦彦文教授、北京大学基础医学院孔炜教授、赵东宇教授、心血管研究所王宇辉副研究员和黄薇副教授的帮助，受到国家自然科学基金委、北京市自然科学基金委和血管稳态与重构全国重点实验室的大力支持。

Tags： Theranostics 北京大学冼勋德教授团队揭示靶向巨噬细胞KIF13B或成腹主动脉瘤治疗新策略