神经精神性系统性红斑狼疮（Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, NPSLE）是系统性红斑狼疮（SLE）中临床异质性最强的亚型之一，其诊断与治疗长期面临巨大挑战。由于NPSLE病理机制复杂，且人类脑组织难以获取，目前对其发病机制的认识主要依赖于小鼠模型和神经影像学研究，而这些方法难以全面再现人类疾病的复杂性。临床上，NPSLE的治疗方案多基于非神经精神表现的经验性推断，缺乏特异性的循证依据，导致疗效差异显著。近年来，高通量组学技术为解析罕见病的分子机制提供了新路径，但NPSLE的外周血转录组特征及其与临床表型的关联仍缺乏系统研究，亟待深入探索。

本研究旨在通过大规模外周血转录组分析，揭示NPSLE的分子特征及其内表型异质性，识别潜在的生物标志物与治疗靶点，为实现精准分型与个体化治疗提供理论依据。具体目标包括：鉴定NPSLE患者与非NPSLE患者及健康对照之间的差异表达基因与通路；比较活动期与非活动期NPSLE的动态分子变化；解析不同NPSLE内表型（如弥漫性 vs. 局灶性综合征）的特异性转录特征；基于分子网络预测潜在可靶向的药物干预策略。

研究人员纳入308例SLE患者（其中119例确诊为NPSLE，189例为非NPSLE）及72例年龄匹配的健康对照。所有SLE患者均符合2012年系统性红斑狼疮国际协作组（SLICC）分类标准。采用Paxgene Blood miRNA试剂盒提取全血总RNA，利用Illumina HiSeq 4000平台进行链特异性mRNA测序。原始数据经FastQC质控后，使用Samtools和HTSeq进行比对与基因表达定量。

生物信息学分析包括：使用 edgeR 进行差异表达基因（DEGs）识别；通过 gProfiler 和 GSEA 进行功能富集与通路分析；采用 加权基因共表达网络分析（WGCNA）进行无监督聚类，识别共表达模块；利用 CIBERSORTx 对免疫细胞亚群进行去卷积分析，评估外周免疫状态。

NPSLE患者进一步按临床状态分为活动期/非活动期、弥漫性/局灶性神经系统受累、抗磷脂抗体阳性/阴性等亚组，以探讨分子特征的亚型特异性。

结果显示，与对照相比，NPSLE患者表现出显著的适应性免疫失调，表现为 IL-1、IL-6、IL-17 及 IL-12/IL-23 信号通路 的激活，并伴随单核细胞、记忆B细胞及活化记忆CD4⁺ T细胞比例升高。相较于非NPSLE患者，NPSLE在 补体级联反应、DNA损伤应答、B细胞活化及IL-1/IL-6信号 等通路呈现更强的上调趋势，且浆细胞比例更高、记忆B细胞比例更低。

图：NPSLE患者与健康个体的转录组特征对比显示，患者的血液转录组存在广泛异常

在疾病活动性方面，活动期NPSLE显示出显著的自噬相关基因表达特征。值得注意的是，B细胞活化与补体级联的分子信号在非NPSLE → 非活动期NPSLE → 活动期NPSLE中呈梯度递增，提示其与疾病进展密切相关。

图：NPSLE患者与非 NPSLE 患者的转录组特征对比

无监督聚类分析揭示，不同NPSLE内表型具有独特的转录特征：弥漫性综合征 与氧化磷酸化相关模块显著关联；认知功能障碍 与IL-6信号通路及白细胞迁移相关基因集富集；癫痫发作 与DNA损伤应答通路密切相关；视神经炎则表现出强烈的I型干扰素特征。

图：NPSLE患者与非活动性 NPSLE 患者的转录组特征对比

药物可及性分析提示，Aurora激酶抑制剂、mTOR抑制剂和PI3K抑制剂 可能有效逆转活动期NPSLE的异常转录谱，具有潜在治疗价值。

综上，本研究系统描绘了NPSLE的外周血转录组图谱，证实其临床异质性与分子多样性高度相关。适应性免疫应答失调、补体系统持续激活以及B细胞功能异常，尤其是在疾病活动期的梯度变化，为开发靶向治疗策略提供了关键依据。研究结果支持进一步探索 补体抑制剂 和 B细胞靶向疗法（如抗CD20单抗）在NPSLE中的应用潜力。此外，不同神经综合征的特异性分子特征为NPSLE的精准分型与个体化干预奠定了重要基础。未来需在更大规模、多中心的独立队列中验证上述发现，并结合脑脊液与影像学数据，推动研究成果向临床转化，最终实现NPSLE的精准诊疗。

原始出处

Nikolopoulos D, Sentis G, Kitsios I, et al. Enhanced B cell and complement cascade gene signatures in patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2025;84(8):1342-1353. doi:10.1016/j.ard.2025.04.006

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