系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多器官的自身免疫性疾病，其听力损失（HL）并发症的发生率高达27%，但机制长期不明。本研究通过构建咪喹莫特（IMQ）诱导的SLE小鼠模型，首次揭示了细胞毒性CD8+ T淋巴细胞（CTLs）和自然杀伤（NK）细胞通过释放颗粒酶B（Gzmb）破坏血-迷路屏障（BLB）的内皮细胞（CECs），进而导致听力损伤的分子机制。这一发现不仅阐明了自身免疫性听力损失的关键病理过程，更为临床干预提供了新靶点。

研究团队采用IMQ诱导的SLE小鼠模型，通过听觉脑干反应（ABR）和畸变产物耳声发射（DPOAE）检测发现，小鼠在疾病中期（诱导后4周）出现以中高频为主的感音神经性听力损失（SNHL），与SLE患者的临床特征高度一致。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，SLE小鼠耳蜗血管纹中CECs比例显著降低（P<0.001），且细胞间连接蛋白（如VE-cadherin、occludin等）表达下调。进一步的功能实验证实BLB通透性异常增加：Evans blue（961 Da）和FITC-IgG（150 kDa）等示踪剂在SLE小鼠耳蜗血管纹中显著外渗（P<0.0001），提示屏障结构破坏。

图 细胞毒性免疫细胞在BLB损伤中的关键作用

机制研究发现，CTLs/NK细胞在SLE小鼠耳蜗血管纹中异常聚集（CD8a+和NKp46+细胞数增加2.8倍）。通过蛋白互作网络分析，Gzmb被确定为介导CECs凋亡的核心效应分子。Western blot显示SLE小鼠血管纹组织中Gzmb表达量升高3.2倍（P<0.001），同时凋亡标志物Bax/cleaved Caspase-3上调而Bcl-2下调。

图 颗粒酶介导的内皮细胞凋亡机制验证

流式细胞术证实SLE组CECs凋亡率（CD31+TUNEL+）达34.7%，显著高于对照组的8.2%（P<0.0001）。值得注意的是，静脉注射Gzmb抑制剂Serpinb9可显著改善BLB完整性，使CECs凋亡率降低至12.3%（P<0.01），并恢复ABR阈值约15-20 dB（4-24 kHz频段），而Gzma抑制剂Serpinb6b无此效应，表明Gzmb是自身免疫性听力损伤的关键介质。

图 Gzmb抑制对听力损失的挽救效应

该研究的创新性在于：首次建立SLE相关听力损失的可靠动物模型，揭示CTLs/NK细胞通过Gzmb-Caspase-3通路靶向破坏BLB的机制，并验证Gzmb抑制的治疗潜力。这为临床SLE患者听力保护提供了新思路——针对Gzmb的干预（如Serpinb9类似物）可能成为传统免疫抑制疗法的有效补充。未来研究需进一步探索人源化模型中Gzmb抑制的长期安全性和有效性，以及与其他自身免疫性耳病的共性机制。

原始出处：

Zhao Z, Li A, Zhu Y, et al. Blood-labyrinth barrier damage mediated by granzymes from cytotoxic lymphocytes results in hearing loss in systemic lupus erythematosus. PNAS 2025;122(33):e2423240122. doi:10.1073/pnas.2423240122

Tags： PNAS：我国学者揭示系统性红斑狼疮相关听力损失机制新解，CTLs/NK细胞释放Gzmb破坏BLB致感音神经性听力损伤