NSD2是一种能够催化组蛋白H3K36me2修饰的酶，这种修饰在多种癌症中异常表达，与癌症的发生和发展密切相关。NSD2的异常激活或过表达在多发性骨髓瘤、肺癌和胰腺癌等多种癌症中被发现，且与不良预后相关。然而，此前尚不清楚NSD2的酶活性是否可以作为治疗靶点。本研究旨在通过开发临床级别的NSD2催化抑制剂（NSD2i），探索其在KRAS驱动的肺癌和胰腺癌模型中的疗效和作用机制。

这篇文章的核心内容是关于NSD2抑制剂在治疗肺癌和胰腺癌中的潜在应用。研究团队发现，NSD2抑制剂能够通过重编程染色质结构来抑制肿瘤生长，并且与KRAS抑制剂联合使用时表现出协同效应，显著延长了小鼠模型的生存期。这项研究为治疗KRAS驱动的癌症提供了新的策略，并揭示了NSD2-H3K36me2轴作为治疗靶点的潜力。相关内容由斯坦福大学Or Gozani、德克萨斯大学Pawel K. Mazur、麦吉尔大学Jacek Majewski、阿卜杜拉国王科技大学, Łukasz Jaremko等人团队以“NSD2 inhibitors rewire chromatin to treat lung and pancreatic cancers”为题发表在《Nature》上。

【主要内容】

图1NSD2在KRAS驱动的癌症中的作用及NSD2i的活性和选择性

图中展示了NSD2在KRAS驱动的肺癌和胰腺癌中的作用机制以及NSD2i的活性和选择性。研究发现，NSD2的高表达或功能获得性突变（如E1099K和T1150A）在多种癌症中加速了肿瘤的发生和发展。通过合成和筛选一系列NSD2i化合物，研究人员发现IACS-17596和IACS-17817能够以纳摩尔级别的浓度抑制NSD2的活性，并且对相关甲基转移酶具有高选择性。这些抑制剂通过与S-腺苷甲硫氨酸（SAM）竞争性结合，阻断了NSD2的催化活性，从而减少了H3K36me2的水平。

图2NSD2i的分子机制

图中揭示了NSD2i的分子机制。通过核磁共振（NMR）技术，研究人员发现IACS-17596能够与NSD2的SAM结合口袋和催化通道竞争性结合。这种结合导致了NSD2催化通道的构象变化，特别是关键的酪氨酸残基（Y1179）的弯曲，从而阻断了H3K36的插入，抑制了NSD2的催化活性。此外，NSD2i还通过诱导自抑制环的构象变化，进一步增强了其抑制效果。

图3NSD2i对染色质的重编程作用

图中展示了NSD2i对染色质的重编程作用。在胰腺癌细胞系MiaPaCa2中，NSD2i处理导致H3K36me2水平显著下降，而H3K27me3水平则在处理后逐渐上升。这种变化不仅发生在基因区域，还扩展到了基因间区域。研究人员通过CUT&RUN和NicE-seq技术，进一步揭示了NSD2i处理后H3K36me2和H3K27me3在基因组上的分布变化，表明NSD2i能够重新编程染色质状态，从而影响基因表达。

图4NSD2i对基因表达的影响

图中总结了NSD2i对基因表达的影响。研究人员通过RNA-seq技术发现，NSD2i处理后，与KRAS信号通路、上皮-间充质转化（EMT）和胰腺癌相关的基因表达显著下调。这些基因在正常组织中通常处于沉默状态，但在癌症中被重新激活。NSD2i通过增加H3K27me3水平，重新沉默这些基因，从而抑制肿瘤生长。此外，NSD2i对PRC2靶基因及其邻近基因的表达也有显著抑制作用。

图5NSD2i在体内的疗效和安全性

图中展示了NSD2i在体内的疗效和安全性。在KRASG12C驱动的肺癌和胰腺癌小鼠模型中，NSD2i单独使用或与KRAS抑制剂联合使用时，均能显著延长生存期并实现广泛的肿瘤消退。此外，NSD2i在体内表现出良好的药物动力学特性和耐受性，没有引起明显的体重下降或器官损伤。这些结果表明，NSD2i不仅在体外具有良好的抑制效果，还在体内表现出显著的抗肿瘤活性和安全性。

【全文总结】

本研究开发了一系列NSD2催化抑制剂（NSD2i），并测试了它们在KRAS驱动的肺癌和胰腺癌模型中的疗效。研究发现，NSD2i能够通过抑制NSD2的活性，改变染色质结构，从而抑制肿瘤生长。在小鼠模型中，NSD2i单独使用或与KRAS抑制剂联合使用时，均能显著延长生存期并实现广泛的肿瘤消退。这些结果表明，NSD2-H3K36me2轴是一个有潜力的治疗靶点，为治疗KRAS驱动的癌症提供了新的策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09299-y

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