心力衰竭（heart failure, HF）是一种全球范围内的慢性进行性疾病，尤其是射血分数降低型心力衰竭（HFrEF，LVEF ≤40%）患者，病情严重且预后差，现有治疗虽能延缓病程，但仍有大量患者在最佳药物治疗下病情进展，迫切需要新的治疗策略。ErbB受体家族包括EGFR(ErbB1)、ErbB2、ErbB3及ErbB4，神经调节素-1（NRG-1）为ErbB4的天然配体，其激活可促进心肌细胞代谢、增生和存活，改善心脏结构和功能。先前使用重组NRG-1治疗心力衰竭的临床研究显示了一定益处，但由于同时激活ErbB3通路，导致胃肠道副作用和潜在的肿瘤风险，限制了治疗发展。

JK07是一种复杂的生物制剂，由全人源重组神经调节素-1（neuregulin-1, NRG-1）活性结构域与ErbB3拮抗抗体融合而成，能选择性激活ErbB4受体。 近期，发表在JACC Basic Transl Sci杂志的一项研究，共纳入14例射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）患者，评估JK07的安全性、耐受性及初步疗效。 结果发现，JK07在剂量达0.09 mg/kg时安全耐受良好，高剂量0.27 mg/kg时出现治疗相关不良事件的频率和严重性增加的趋势，但未达到剂量限制毒性标准。 探索性结果显示，接受JK07治疗的患者左心室射血分数（LVEF）有不同程度的改善，且改善持续时间长达180天。

本研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量（SAD）I期临床试验，纳入14例稳定在指南推荐的最佳药物治疗下的HFrEF患者（LVEF ≤40%，NYHA功能分级II-III级），随机比例3:1分配接受JK07或安慰剂。JK07为融合蛋白，包含NRG-1的EGF样结构域及抗ErbB3抗体，通过60分钟静脉输注给药。计划剂量依次为0.03、0.09、0.27、0.54及1.08 mg/kg，但本研究仅完成前三个剂量组。患者入院监测48小时，随访至180天。主要终点为安全性和耐受性指标，包括治疗相关不良事件（TEAEs）、生命体征、心电图和实验室指标变化。次要终点为药代动力学参数。探索性终点包括心脏结构和功能的超声评估及生物标志物变化。

JK07：一种与神经调节蛋白结构域联合使用的ErbB3拮抗剂

结果发现，患者平均年龄57岁，平均LVEF为30%，基线NT-proBNP水平为572 pg/mL。JK07在0.03和0.09 mg/kg剂量组表现出良好的安全性和耐受性，TEAEs多为轻度至中度，且多为短暂性。0.27 mg/kg剂量组观察到TEAEs的频率和严重程度有上升趋势，提示耐受性降低，导致停止更高剂量的递增。研究中记录一例非药物相关的肺出血死亡。

图：各队列分层的第2天及第180天时NT-proBNP相对于基线的平均百分比变化

药代动力学显示，JK07血药浓度峰值时间约1.3-1.6小时，半衰期随剂量增加从8小时延长到18小时。NT-proBNP出现短暂升高，提示药物靶向活性，但无伴随心肌损伤迹象。超声心动图显示JK07治疗组患者LVEF较基线显著改善，且维持时间长，0.09 mg/kg剂量组改善最为明显（平均提高12.3%），而安慰剂组无明显改善。

图：各队列分层的第180天时LVEF相对于基线的绝对变化

总之，本研究首次人体试验显示，选择性ErbB4激动剂JK07安全耐受良好，且在0.09 mg/kg剂量范围内不良事件较少，具备明确的靶点活性和潜在的心脏功能改善效应。JK07通过抗ErbB3抗体抑制ErbB3介导的毒性，避免了以往NRG-1治疗相关的胃肠道副作用和潜在肿瘤风险。LVEF的改善可能源于JK07促进心肌修复、抑制纤维化及炎症、改善能量代谢及线粒体功能等多重机制。

但本研究样本量较小，且仅采用单次给药设计，难以充分评估长期安全性和反复给药的疗效，缺乏统计学显著性分析。心脏功能评估基于二维超声，存在一定内外差异，未使用对比剂或磁共振等更精确手段。疗效观察为探索性，需要在更大规模、多中心的II期试验中验证。

因此，JK07作为一种新型选择性ErbB4激动剂，在射血分数降低型心力衰竭患者中显示出良好的初步安全性和耐受性，且具有改善左心室功能的潜力。其独特的融合蛋白设计兼顾了增强疗效与降低副作用，未来多剂量、长期研究有望进一步评估其临床价值。目前，JK07的II期多剂量临床试验（RENEU-HF，NCT06369298）已于2024年启动，期待为HFrEF患者提供一种创新治疗选择。

原始出处

Tang WHW, Steiner J, Kassi M, et al. Single Ascending-Dose Study of Selective ErbB4 Agonist JK07 in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JACC Basic Transl Sci. Published online July 29, 2025. doi:10.1016/j.jacbts.2025.101352

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