在血管壁上，血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)的收缩能力，直接控制着血管的张力和外周血管阻力，从而影响血压的高低。虽然科学家们对VSMC收缩的经典通路(如钙离子信号)已有了解，但越来越多的研究发现血管平滑肌细胞具有显著的可塑性，并且近期研究表明表观遗传学对各种血管疾病中VSMC有一定调控作用，从而影响其可塑性，但表观遗传学如何精确控制VSMC收缩功能，特别是与血压调控的直接联系，仍存在巨大空白。近年来，大规模基因组关联研究(GWAS)发现转录因子YY1的基因突变位点与血压性状显著相关，暗示它可能在血压调控中扮演重要角色，但其具体机制，尤其是在VSMC中如何发挥作用，仍有待揭示。

2025年08月07日，香港中文大学化学病理系吕爱兰教授的研究团队在Cardiovascular Research发表题为“YY1 regulates vascular resistance and blood pressure dynamics through epigenetic control of m⁶A RNA modification in VSMCs” 的研究论文，清晰地揭示了YY1通过VSMC调控阻力血管收缩和血压的核心机制。研究发现，YY1并非通过传统的钙离子通道影响收缩，而是直接与Mettl3启动子结合，通过募集Set1A-Wdr82复合物，促进组蛋白H3第4位赖氨酸的三甲基化(H3K4me3)，从而激活Mettl3的转录，进而引发m⁶A RNA甲基化修饰，最终稳定Mylk2和Tgfb2的转录，确保收缩蛋白的正常合成。这项研究不仅揭示了YY1/METTL3轴这一全新的调控通路，为理解血管生物学提供了新视角，也为开发针对高血压等疾病的新疗法指明了潜在靶点。

研究者构建了在VSMC中特异性敲除YY1基因的小鼠(VSMC-YY1^cKO)，利用离体微血管张力测定系统(wire myography)测量血管对收缩或舒张药物的反应性。研究结果发现，无论在大动脉(主动脉)还是阻力血管(肠系膜动脉)，YY1缺失的血管对各种收缩刺激的反应都大幅减弱，并且与钙离子信号通路无关，证实了血管平滑肌细胞中YY1基因的缺失会导致阻力血管收缩功能显著受损(图1)。 

图1. 血管平滑肌细胞中YY1的缺失减弱血管的收缩能力

研究发现，YY1直接结合到Mettl3基因的启动子区域，并调控其转录。YY1缺失会导致METTL3蛋白水平急剧下降，从而导致m⁶A修饰水平显著降低。利用小鼠主动脉VSMC进行转录组测序后发现，YY1或者Mettl3敲除后，MLCK和TGFβ2的表达水平显著下降，导致阻力血管收缩功能受损。尽管它们不是YY1的直接转录靶点，但它们的表达水平都受YY1/METTL3轴的调控。m⁶A测序分析后发现，YY1敲除后Mylk2和Tgfb2的m⁶A水平显著降低。随后RNA稳定性实验证实，YY1/Mettl3轴在VSMC中调节Mylk2和Tgfb2 mRNA的稳定性(图2)。 

图2. YY1/Mettl3调控血管平滑肌细胞中Mylk2和Tgfb2的mRNA稳定性

进一步研究表明，YY1通过招募Set1A/Wdr82复合物到Mettl3启动子，促进H3K4me3，从而激活Mettl3的转录和m⁶A甲基化。在VSMC中特异性敲除Mettl3后，wire myography显示出与YY1敲除相近的结果。并且在VSMC特异性敲除YY1小鼠中，利用腺相关病毒载体(AAV)在VSMC过表达Mettl3可以回补受损的血管收缩功能。此外，在药物诱导的高血压模型中，YY1或METTL3缺失的小鼠相比正常小鼠，血压上升幅度显著更小、更慢，显示出YY1/Mettl3轴在病理状态下对血压升高的保护作用(图3)。 

图3. 血管平滑肌细胞中的YY1/Mettl3轴能够调节血压

综上所述，该研究首次揭示了转录因子YY1通过激活METTL3介导的m⁶A RNA甲基化，稳定阻力血管收缩关键基因表达，从而调控血管张力与血压平衡，为高血压治疗提供了新的表观遗传靶点(图4)。 

图4. YY1调控血管平滑肌细胞的收缩功能表观遗传模型

香港中文大学化学病理系叶文初博士后和高文韬博士为该论文的共同第一作者。香港中文大学化学病理系吕爱兰教授为该论文的通讯作者。该工作还得到香港中文大学生物医学学院田小雨教授以及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌教授的支持。该研究获得中国国家自然科学基金委员会、香港研究资助局、中国国家自然科学基金委员会-香港研究资助局联合研究计划、创新及科技基金、裘槎基金会等基金资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/cvr/cvaf136

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