T 细胞“耗竭”是肿瘤免疫治疗中常见的免疫抑制状态，表现为杀伤功能下降、增殖受限和抑制性受体持续表达。近年来，有研究提示饮食成分不仅能调节机体代谢，还可能通过免疫细胞功能调控影响肿瘤进展。例如，特定脂肪酸、氨基酸及果糖可增强 CD8⁺ T 细胞的抗肿瘤反应。然而，饮食中常见的半乳糖（galactose）在抗肿瘤免疫中的作用一直未明。

上海交通大学基础医学院邹强、崔心刚，河北大学附属医院倪志宇以及复旦大学生物医学研究院高强等人合作，首次揭示了高半乳糖饮食通过促进肝细胞分泌 IGFBP-1（胰岛素样生长因子结合蛋白1），阻断 IGF-1 信号，从而防止 CD8⁺ T 细胞耗竭并增强抗肿瘤免疫，为膳食干预与癌症免疫治疗结合提供了新的理论基础。

2025年8月8日，相关研究成果以“Diet-derived galactose reprograms hepatocytes to prevent T cell exhaustion and elicit antitumour immunity”为题，发表在《Nature Cell Biology》期刊上。论文共同第一作者是上海交通大学基础医学院的Xian Du, Wenyan Li, Chenyue Guo以及河北工程大学附属医院的Guiying Li。

【主要内容】

图1: 饮食来源的半乳糖在体内增强抗肿瘤 T 细胞免疫

在肺癌、结直肠癌及肾癌患者中，循环半乳糖浓度与肿瘤浸润的 IFN-γ⁺ CD8⁺ T 细胞比例呈正相关。小鼠多种肿瘤模型（B16-F10 黑色素瘤、Lewis 肺癌、MC38 结肠癌）实验表明，高半乳糖饮食显著抑制肿瘤生长并延长生存期。免疫缺陷小鼠及 CD8⁺ T 细胞耗竭实验进一步证实，这一抗肿瘤效应依赖 CD8⁺ T 细胞。

图2: 膳食半乳糖可防止肿瘤浸润的 CD8 T 细胞耗竭

单细胞 RNA 测序揭示，高半乳糖饮食增加了肿瘤浸润 CD8⁺ T 细胞中的记忆型比例，减少终末耗竭型比例，并延缓其沿耗竭轨迹分化。流式细胞术验证了饮食干预可显著降低 TCF-1⁻PD-1⁺TIM-3⁺ 耗竭型 CD8⁺ T 细胞比例，同时提升 TCF-1⁺PD-1⁺TIM-3⁻ 前体型 CD8⁺ T 细胞数量。

图3: 饮食来源的半乳糖通过 IGFBP-1 促进抗肿瘤 CD8 T 细胞免疫

血清蛋白分析显示，高半乳糖饮食显著提升 IGFBP-1 水平。功能实验表明，沉默肝细胞 IGFBP-1 或中和该蛋白会削弱半乳糖的抗肿瘤作用，并增加耗竭型 CD8⁺ T 细胞比例；而 T 细胞特异性缺失 IGF-1 受体可模拟高半乳糖饮食的免疫增强效果，提示 IGFBP-1 通过中和 IGF-1 信号维持 CD8⁺ T 细胞功能。

图4: IGF-1 信号在转录水平上促进耗竭型 CD8 T 细胞分化

ATAC-seq 与 RNA-seq 数据整合分析表明，IGF-1 信号可增强终末耗竭相关基因（如 Ctla4、Pdcd1）的染色质可及性，降低前体耗竭型基因（如 Tcf7、Slamf6）的可及性，并抑制 T 细胞活化与增殖通路。IGFBP-1 处理可逆转 IGF-1 引发的这些转录及表观遗传变化，从机制上解释了 IGF-1 在促进 CD8⁺ T 细胞耗竭中的作用。

图5: 循环半乳糖可重编程肝细胞代谢

在人类肝脏单细胞数据中，IGFBP1 高度特异性表达于肝细胞。小鼠实验发现，高半乳糖饮食降低肝脏糖酵解中间产物水平，并抑制 mTORC1 信号。原代肝细胞实验进一步证实，半乳糖减少糖酵解通量，导致 mTORC1 下调，从而上调 IGFBP-1 表达，实现代谢重编程。

图6: 半乳糖通过抑制 mTORC1 增强肝细胞来源的 IGFBP-1 生成

利用肝细胞特异性基因改造小鼠，发现删除 Raptor（抑制 mTORC1）可上调 IGFBP-1 并增强 CD8⁺ T 细胞抗肿瘤功能；删除 PTEN（激活 mTORC1）则降低 IGFBP-1 表达并削弱半乳糖的作用。在 mTORC1 持续激活背景下，高半乳糖饮食无法再提升抗肿瘤免疫，证明 mTORC1 抑制是关键步骤。

图7: 癌症患者血浆 IGFBP-1 水平升高与更强的 T 细胞反应相关

在癌症患者中，血浆 IGFBP-1 水平与肿瘤浸润的耗竭型 CD8⁺ T 细胞比例呈负相关，与 IFN-γ⁺ 效应型 CD8⁺ T 细胞比例呈正相关。同时，循环半乳糖水平与 IGFBP-1 水平呈正相关，提示该机制在人类中具有临床相关性。

【全文总结】

本研究通过患者数据与多种小鼠模型实验，揭示了饮食半乳糖可通过肝细胞—IGFBP-1—IGF-1 信号轴调控 CD8⁺ T 细胞耗竭的新机制。高半乳糖饮食抑制肝细胞糖酵解与 mTORC1 激活，促进 IGFBP-1 分泌，阻断 IGF-1 信号，从而防止 CD8⁺ T 细胞陷入终末耗竭状态。这一作用不仅在动物实验中显著，还在癌症患者中表现出相似的免疫相关性。研究为将饮食干预策略与癌症免疫治疗结合提供了新的思路，并为基于 IGFBP-1 调控的免疫疗法开发提供了潜在靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01716-8

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