肥胖作为全球范围内日益严重的慢性疾病，其发病机制复杂，涉及能量代谢紊乱及免疫系统异常。白色脂肪组织（white adipose tissue, WAT）不仅由脂肪细胞构成，还包括前脂肪细胞、成纤维细胞及多种免疫细胞，尤其是巨噬细胞。肥胖状态通过促进脂肪细胞肥大和炎症因子分泌，诱导免疫细胞浸润并激活慢性低度炎症，进而加剧胰岛素抵抗等代谢异常。有研究发现，脂肪组织巨噬细胞呈现多样性表型，包括传统的促炎M1型和修复性M2型，而最新关注的脂质相关巨噬细胞（LAMs）在肥胖相关炎症及代谢重塑中具有核心作用。尽管动物模型已报道脂肪组织区域性巨噬细胞差异性，人体内此类免疫细胞的深入特征及功能尚未充分阐明。

近期，发表在Obesity杂志上一项由西班牙多家研究机构联合完成的研究，系统地对79例重度肥胖患者手术切除的皮下脂肪组织（SAT）和内脏脂肪组织（VAT）中的CD11b+髓系免疫细胞进行了转录组分析，深入解析了脂肪组织免疫微环境的异质性及其与临床表型的关联。

本研究共纳入三队列肥胖患者（BMI >35 kg/m²），采集在接受减重手术过程中获得的SAT及VAT组织。首先从脂肪组织中分离出包括巨噬细胞的CD11b+髓系细胞，使用流式细胞术确认细胞纯度及活力。随后提取RNA，利用微阵列技术进行转录组分析，采用先进的生物信息学方法鉴别VAT与SAT中表达差异显著的基因。进一步在不同队列中通过RT-PCR验证关键基因表达，并结合患者临床资料，采用多元线性回归分析基因表达与临床指标间的关联。

研究结果

1. 脂肪组织浸润CD11b+髓系细胞亚群存在库藏依赖性转录差异

• 经过严格统计筛选（FDR < 0.05，绝对Fold Change >1.5），在同一患者的SAT与VAT中鉴别出2627个显著差异表达基因，其中559基因在VAT高表达，2068基因在SAT高表达。
• SAT中显著上调的基因包括与脂质处理及巨噬细胞功能相关的TREM2、CD9、GPNMB及CD68等LAM标志物；VAT中则富集LYVE1、TIMD4、MRC1（CD206）等居住性巨噬细胞标志和M2-样巨噬细胞相关基因。
• 不存在经典的M1/M2极化模式差异，而VAT巨噬细胞表现出CXCL9高表达及SPP1低表达，暗示一种特殊的促炎极化状态。

图：VAT与SAT CD11b+细胞差异表达基因及LAM相关基因

2. LAM标志物在SAT中的丰度显著高于VAT，且与肥胖状态相关

图：LAM相关基因在肥胖患者SAT高表达特征示意图

3. LAM基因表达与临床特征的相关性分析

• TREM2基因表达与体重呈负相关，且术后3个月该相关性消失，提示体重下降与LAM动态相关。
• CD68与高密度脂蛋白（HDL-C）呈正相关，术后3个月转为负相关，表明其可能参与脂质代谢调节。
• 术前TREM2表达可预测术后BMI改善，CD68表达与胰岛素抵抗指标（HOMA-IR）相关，暗示LAM基因可能成为减重手术预后的生物标志物。

总结

该研究开创性地证明了肥胖患者皮下脂肪组织中脂质相关巨噬细胞密度及功能特征优于内脏脂肪，可能是其代谢和内分泌功能得以较好维持的关键所在。LAMs的高表达或反映出皮下脂肪对脂肪细胞死亡和脂质应激的有效“清理”与代谢再平衡，减缓炎症反应，优化脂肪组织结构重塑。VAT大多表现为更多M2样巨噬细胞及促炎极化，提示其代谢风险更大。

此外，LAM相关基因如TREM2、CD68表达水平不仅反映了脂肪组织局部免疫状况，还与患者体重控制、胰岛素敏感性改善等临床结局密切相关，为肥胖代谢疾病的早期诊断和治疗提供了潜在靶点。尤其是手术后LAM表达与代谢指标的动态变化，预示了巨噬细胞亚群可能作为术后疗效监测指标的重要性。

未来研究可深入探讨LAMs的信号通路调控机制及其药物调节潜力，如TREM2信号通路的激活是否有助于促进脂肪组织修复与代谢改善。并且，结合单细胞组学和空间转录组技术，揭示不同脂肪库藏巨噬细胞微环境及其与其他免疫细胞的互作网络，将更系统理解肥胖相关WAT炎症。

原始出处
Reyes-Farias M, Fernández-García P, Corrales P, et al. Lipid-associated macrophages are more abundant in subcutaneous than visceral adipose tissue in patients with obesity. Obesity (Silver Spring). 2025;33(8):1543-1554. doi:10.1002/oby.24323

Tags： 脂肪组织免疫细胞新视角：肥胖患者皮下脂肪中脂质相关巨噬细胞更为丰富