血管随年龄增长而“变硬”、“老化”，是高血压、动脉粥样硬化、动脉瘤等多种心血管疾病的核心诱因。然而，驱动血管衰老的关键分子机制尚不完全清楚。

2025年8月4日，哈尔滨医科大学杨宝峰院士/张勇教授团队在国际心血管领域著名期刊European Heart Journal在线发表重要研究成果，首次揭示了RNA甲基化关键调控因子METTL14在血管衰老中的核心作用及全新机制，并提出了潜在的治疗新靶点和生物标志物。 

研究发现，在自然衰老小鼠和衰老人类的血管内皮以及衰老的内皮细胞系(HUVECs、HAECs、MAECs)中，METTL14的表达水平均显著升高。这表明METTL14与血管衰老过程密切相关。 

图1. METTL14在衰老血管内皮细胞中特异性表达上调

研究团队利用腺相关病毒载体(AAV)，实现了血管内皮细胞特异性的METTL14基因敲低(KD)，同时构建血管内皮特异性敲除METTL14的小鼠。METTL14敲减/敲除能够显著降低老年小鼠或D-半乳糖诱导衰老小鼠的动脉脉搏波传导速度(PWV)、颈动脉内膜中层厚度(IMT)，并改善血管内皮依赖性舒张功能。同时减轻主动脉壁增厚、弹性纤维断裂、胶原过度沉积等衰老相关的血管结构不良改变。 

图2. 内皮特异性敲减METTL14改善血管衰老

在细胞水平，敲低METTL14显著改善衰老内皮细胞的衰老表型(如减少SA-β-gal阳性细胞、降低p53/p21/p16表达、减少活性氧ROS)，并恢复了细胞的增殖和迁移能力。衰老的内皮细胞会分泌有害因子(SASPs)，“毒害”邻近的血管平滑肌细胞(VSMCs)，促进整体血管衰老。敲低METTL14有效阻断了这一过程。

 

图3. 敲减METTL14显著改善内皮和平滑肌细胞衰老

METTL14作为关键的m⁶A甲基转移酶，特异性识别并结合Toll样受体4 (TLR4) mRNA的3'非翻译区(3'UTR)，增加m⁶A修饰，这种m⁶A修饰显著增强了TLR4 mRNA的稳定性，导致TLR4蛋白表达水平升高。高表达的TLR4激活其下游MyD88/NF-κB经典炎症信号通路，引爆SASP风暴。这些SASPs不仅加剧局部内皮细胞自身的衰老，还通过“旁分泌”作用诱导血管平滑肌细胞衰老和功能障碍，共同推动血管硬化等衰老表型。 

图4. METTL14通过促进TLR4 mRNA的m⁶A修饰诱导SASPs生成

对不同年龄段人群的血液样本检测发现，老年组血液中METTL14和TLR4的mRNA水平显著高于年轻组。统计分析显示，血液METTL14水平与年龄、颈动脉IMT、PWV、斑块形成显著正相关；ROC曲线分析证明，血液METTL14和TLR4水平对预测动脉硬化和动脉粥样硬化具有高度价值。 

图5. 血液中METTL14与TLR4水平升高与动脉硬化及相关血管病变发生相关

综上所述，该研究首次系统阐明了METTL14通过m⁶A-TLR4/MyD88/NF-κB信号轴驱动血管衰老的分子机制，揭示了表观遗传调控在血管衰老中的重要调控作用，为理解血管衰老本质提供了全新视角。 

图6. METTL14调控TLR4介导的SASPs分泌诱导血管衰老

哈尔滨医科大学刘鑫教授、刘亨实验师、林园博士后、娄涵博士为本文共同第一作者。哈尔滨医科大学张勇教授、杨宝峰教授为本文通讯作者。

论文链接：

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf476

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