随机对照试验（RCT）是评估治疗方法效果的金标准，但在实际临床环境中存在一定局限性，如成本高、耗时长以及对特定人群的代表性有限等。观察性研究可作为 RCT 的补充，能够提供更贴近实际临床实践的证据，尤其是对于那些在 RCT 中未被充分研究的特殊人群（如老年人、患有多种合并症的患者等）。

在肿瘤学领域，利用观察性研究来补充 RCT 的证据存在挑战，例如定义复杂的结果指标（如无病生存期）、处理治疗时间点的对齐问题以及在观察性数据中清晰区分治疗策略等。

近期，发表在PLOS Medicine杂志的一项研究，通过对一项观察性分析与两项随机对照试验（B-31 和 N9831 试验）进行基准检验，验证观察性研究数据是否能够准确估计曲妥珠单抗在早期 HER2 阳性乳腺癌患者中的疗效，以增强对观察性研究在癌症治疗领域应用的信心，并探索其在补充 RCT 结果方面的潜力。

研究设计

（一）目标试验设计

• 以 B-31 和 N9831 试验为基础，构建一个目标试验，其方案尽可能与这两项 RCT 保持一致。目标试验的主要终点是无病生存期，包括局部或区域复发、远处复发、对侧乳腺癌、其他第二原发癌或任何原因导致的死亡中最先出现的事件。

（二）观察性研究模拟

• 使用瑞典国家乳腺癌质量登记处及其他七个瑞典国家注册登记处的常规收集数据来模拟目标试验。

• 将符合纳入标准的个体进行 “克隆”，即为每个个体创建两个副本，分别分配到曲妥珠单抗联合化疗组和单纯化疗组，以模拟随机分组过程。

• 应用逆概率权重法来调整基线和时间依赖性混杂因素，例如年龄、血液学事件（如中性粒细胞减少症）等。

研究方法

（一）数据来源

• 瑞典国家乳腺癌质量登记处收集了所有原发性浸润性和原位乳腺癌病例的预定义诊断、治疗过程以及随访期间的死亡数据。

• 通过与七个全国性注册登记处（包括国家癌症登记处、国家患者登记处、国家死因登记处、国家处方药登记处、纵向整合数据库用于健康保险和劳动力市场研究以及总人口登记处）进行数据链接，获取疾病复发、合并症、药物使用、社会及移民状态等信息。

（二） 纳入与排除标准

• 纳入标准主要基于 B-31 和 N9831 试验的资格标准，如年龄≥18 岁、经病理证实的 HER2 阳性浸润性乳腺腺癌、肿瘤分期为 T3M0 或更低（除 Tis 外）、接受过完全切除手术等。

• 对于观察性研究模拟，排除了寿命预期小于 10 年的个体，并且对某些合并症和既往癌症病史的限制进行了调整。

（三） 统计分析方法

• 使用汇总逻辑回归模型对每个终点的生存情况进行参数估计，考虑了分配策略、时间（线性和二次项）以及两者的交互项。

• 采用逆概率权重法来处理基线和时间依赖性混杂因素，对个体进行加权以平衡组间的预后因素。

• 进行了意向性治疗分析和方案分析，分别估计分配到曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗对结果的影响，以及实际接受并遵循分配策略的个体的治疗效果。

研究结果

（一）基线特征与样本量

• 观察性分析共纳入 1,578 名女性，中位年龄为 59 岁，诊断时间为 2008 年至 2015 年。

• 与 B-31 和 N9831 试验相比，观察性研究中的个体年龄更大，但肿瘤直径超过 5 厘米的比例略低。

（二） 主要疗效分析

• 对于无病生存期这一主要终点，在曲妥珠单抗联合化疗组中，5 年无病生存率为 74.7%（95%CI [70.7%, 78.5%]），而在单纯化疗组为 53.5%（95%CI [46.6%, 60.3%]），风险差异（RD）为 -21.2%（95%CI [ -29.2%, -13.8%]），风险比（RR）为 0.54（95%CI [0.44, 0.67]），与两项 RCT 的联合分析结果（HR：0.48，95%CI [0.39, 0.59]）相似。

• 在总生存期方面，曲妥珠单抗联合化疗组 5 年生存率为 90.7%（95%CI [88.1%, 93.2%]），单纯化疗组为 67.5%（95%CI [60.1%, 74.0%]），RD 为 -23.2%（95%CI [ -30.8%, -16.0%]），RR 为 0.29（95%CI [0.20, 0.40]）。对于远处复发的生存分析，曲妥珠单抗联合化疗组 5 年生存率为 80.7%（95%CI [76.9%, 84.1%]），单纯化疗组为 73.8%（95%CI [68.2%, 79.0%]），RD 为 -6.9%（95%CI [ -13.6%, -0.9%]），RR 为 0.74（95%CI [0.56, 0.96]）。

图：基于观察性研究对目标试验的模拟，利用逆概率加权法绘制的无病生存期生存曲线，比较辅助化疗联合曲妥珠单抗与单用化疗的疗效

（三） 敏感性分析

• 进行了三种敏感性分析，包括限制分析对象为基线时开始使用蒽环类药物且在特定周数内接受曲妥珠单抗治疗的个体、仅纳入已知化疗开始日期的个体以及专门估计乳腺癌特异性生存的效果。所有敏感性分析的结果与主要分析结果相似。

研究结论

观察性研究成功地复制了 B-31 和 N9831 试验中关于曲妥珠单抗在早期 HER2 阳性乳腺癌治疗中对无病生存期和总生存期的疗效估计。这一结果增加了对观察性研究在癌症治疗领域应用的信心，表明在适当的方法学框架下，观察性数据可以为 RCT 提供有力的补充证据。

这项研究表明，观察性研究可以作为一种快速、廉价且稳健的证据来源，用于支持那些在 RCT 中存在证据空白的决策问题。例如，可以利用观察性数据来研究曲妥珠单抗在更广泛的患者群体（包括老年人、合并多种疾病的患者等）中的疗效和安全性，以及探索不同治疗方案在实际临床环境中的长期效果。研究还强调了在利用观察性数据进行因果推断时需要仔细考虑混杂因素的调整和数据质量控制等问题，以确保研究结果的可靠性和有效性。

尽管研究结果表明观察性研究与 RCT 的结论具有一致性，但仍存在一些局限性。例如，观察性研究中可能存在未被测量或未被充分调整的混杂因素，这可能会影响结果的准确性。此外，观察性研究中对于疾病复发等结局的定义和测量可能与 RCT 存在差异，这也需要在解释结果时加以考虑。

原始出处

Voelskow V, Garcia-Albeniz X, Berglund A, Feychting M, Kurth T, Matthews AA. Trastuzumab in early curative breast cancer: A target trial emulation benchmarked against two randomized clinical trials. PLOS Medicine. 2025;22(7): e1004661. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004661

Tags： PLOS Medicine：观察性研究精准重复RCT 结果，曲妥珠单抗对 HER2 阳性乳腺癌疗效获双重验证