雄激素受体（AR）通常驱动前列腺癌细胞生长，但其在免疫细胞如肿瘤相关巨噬细胞（tam）中的作用尚不清楚。

2025年7月29日，中山大学江冠民和广东省感染与免疫中心黄曦共同通讯在Nature Communications在线发表题为“ARTREM2 macrophage induced pathogenic immunosuppression promotes prostate cancer progression⁺⁺”的研究论文。该研究发现巨噬细胞共同表达AR和髓样细胞-2 （TREM2）上的触发受体表现出强大的免疫抑制和促肿瘤作用。

在前列腺癌小鼠模型中，TREM2基因消融联合AR药物阻断可显著降低肿瘤进展。机制上，肿瘤微环境（TME）中的载脂蛋白E （APOE）与巨噬细胞上的TREM2结合，促进AR表达。AR进一步上调巨噬细胞中Il10、Tgfb1、Il23a和Ccl2的转录表达。前列腺癌患者AR、TREM2和APOE表达升高，与预后不良相关。总之，这些发现提示了肿瘤免疫逃避的另一种机制，支持针对tam中AR和TREM2的免疫调节剂的开发，以延缓或逆转前列腺癌内分泌治疗或免疫检查点治疗的抵抗。

前列腺癌是世界范围内最常见的男性癌症，也是男性癌症相关死亡的主要原因。雄激素剥夺疗法（ADT）和雄激素受体（AR）信号抑制剂（ARSIs）在前列腺癌的各个阶段都显示出良好的疗效。然而，尽管使用了强效的下一代AR拮抗剂恩杂鲁胺（ENZA）或阿比特龙（一种雄激素合成途径中关键酶细胞色素P450家族17亚家族A成员1 （CYP17A1）的抑制剂），大多数前列腺癌患者仍不可避免地经历疾病复发，进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。因此，迫切需要新的治疗策略或创新的联合治疗来补充ADT和arsi治疗晚期前列腺癌。

AR信号级联对于维持前列腺的生理稳态至关重要。然而，AR在前列腺癌中作为中心转录因子和驱动因子起作用。AR与细胞质中的雄激素结合，导致与热休克蛋白（HSPs）分离。随后，在激活后，AR转运到细胞核，在那里它与位于靶基因中的雄激素反应元件（AREs）结合，从而启动下游转录调控。除了上皮细胞外，在前列腺癌和其他实体肿瘤中也有几种基质细胞类型表达AR。在前列腺癌发展的早期阶段，与上皮细胞相比，癌相关成纤维细胞（CAFs）中的AR表现出明显的促肿瘤功能。在CD8 T细胞中，AR可以通过调节表观遗传和转录分化程序促进T细胞衰竭，从而促进性别偏向性肿瘤进展。此外，THP-1（一种具有巨噬细胞样特征的细胞系）中的AR信号可以增强触发受体表达于髓样细胞-1 （TREM1）信号和随后的细胞因子（包括CCL2、CCL3、CCL7和CCL13）的表达，促进前列腺癌细胞的迁移和侵袭能力。在肿瘤相关巨噬细胞（tam）中，AR作为IL1B的转录抑制剂，导致前列腺癌中免疫抑制微环境的恶化。然而，与前列腺癌发展相关的免疫细胞相关AR信号通路的功能仍不清楚。

越来越多的证据表明，细胞因子如IL-6和IL-23对前列腺癌的进展至关重要。这些细胞因子通过信号转导和转录激活因子3 （STAT3）、Janus激酶（JAKs）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和其他关键介质等信号通路诱导ar介导的基因激活。髓源性抑制细胞（MDSCs）分泌IL-23激活前列腺癌细胞内的AR通路，促进肿瘤细胞的存活和增殖。此外，前列腺癌肿瘤微环境（TME）中的载脂蛋白E （APOE）与中性粒细胞上表达于髓样细胞-2 （TREM2）的触发受体结合，诱导致病性衰老样中性粒细胞表现出增强的免疫抑制和促肿瘤作用。此外，视黄酸受体相关孤儿受体γ (ROR-γ)将核受体共激活因子1和3 （NCOA1和NCOA3）募集到AR-ROR反应元件（ROREs）上，从而促进AR基因在前列腺癌细胞中的转录和表达。然而，包括tam在内的肿瘤浸润免疫细胞诱导AR表达的上游机制尚未报道。最近,已经受到了人们足够的重视的关键作用tam表达在肿瘤免疫调节细胞表面受体TREM2,这是搞笑总科的一员,与脂质结合,通过适配器蛋白质DAP12传递细胞内信号。虽然TREM2 tam在多种肿瘤中的关键作用已被研究，但TREM2在前列腺癌中的下游调节机制尚不清楚。

免疫检查点疗法（ICT），如程序性细胞死亡蛋白1 （PD1）阻断已被批准用于治疗各种类型的癌症，包括前列腺癌。然而，ICT仅对前列腺癌中有限数量的分子亚型有效，部分原因是免疫抑制性骨髓细胞的存在，以及TME中T细胞密度较低。值得注意的是，骨髓细胞，特别是tam和MDSCs，在ADT后丰度增加并介导前列腺癌的免疫抑制，可能导致ICT耐药性。因此，精确阻断免疫抑制性骨髓细胞可能是提高ICT疗效的有效策略。

本研究表明，共表达AR和TREM2的巨噬细胞（ARTREM2巨噬细胞）具有很强的免疫抑制和促肿瘤功能，这是通过AR诱导的Il10、Tgfb1、Il23a和Ccl2的转录激活介导的。双重阻断TREM2和AR可显著降低多种前列腺癌小鼠模型的肿瘤负荷，增强抗pd1治疗的疗效。总之，本研究结果支持TREM2作为巨噬细胞中AR的关键调节剂，AR作为促肿瘤转录因子诱导免疫抑制性巨噬细胞的观点。因此，靶向TREM2-AR轴可能是前列腺癌的一种创新治疗策略。

图1 前列腺癌中，AR在单核细胞和巨噬细胞中表达上调，并与TREM2呈正相关（图源自Nature Communications）

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-62381-x

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