免疫疗法在实体瘤的治疗方面取得了显著进展，但其作为单一药物治疗免疫性冷肿瘤的疗效仍然有限。因此，有必要探索新的药物组合，以进一步优化免疫治疗。

2025年7月25日，中山大学徐瑞华及王峰共同通讯在Cancer Discovery上在线发表题为“Vascular Normalization Augments the Antitumor Efficacy of Combined HDAC Inhibitor with Immunotherapy in Solid Tumors”的研究论文。研究证明组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺增强了编码 CD8⁺ T 细胞中效应分子的基因启动子处的染色质可及性，从而增强了它们的抗肿瘤能力。

然而，HDACi 也会诱导促肿瘤巨噬细胞表达血管内皮生长因子 A（VEGFA），这会导致血管异常化并阻碍免疫细胞浸润，削弱其与免疫疗法潜在的协同效应。相应地，联合抗血管生成治疗可抵消 HDACi 的促血管生成作用，共同促进细胞毒性 CD8⁺ T 细胞的浸润和功能发挥。我们的患者样本单细胞 RNA 测序数据证实了这些发现。因此，通过机制研究提出了一种将 HDACi、抗血管生成治疗与免疫疗法相结合的新治疗策略，并强调其在多种实体瘤中的潜在应用价值。肿瘤治疗的挑战主要在于开发新的干预策略，以将肿瘤微环境转向抗肿瘤表型。在此，研究发现HDACi与抗血管生成治疗的联合促进了CD8⁺ T细胞的功能和浸润，最终重塑了肿瘤微环境并提高了免疫治疗效果。

随着各种免疫检查点抑制剂在临床上的批准，免疫治疗在改善恶性肿瘤患者的治疗结果方面取得了重大进展。然而，免疫检查点抑制剂单药治疗的疗效有限。因此，开发新的联合策略治疗恶性肿瘤势在必行。表观遗传失调是癌症的标志，对癌症的发生、发展和转移有重要作用。由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白脱乙酰酶（HDAC）动态协调的组蛋白乙酰化在这些过程中起着核心作用。组蛋白乙酰转移酶介导的乙酰化通常松弛染色体结构，促进基因转录，而HDAC会消除乙酰化标记，导致DNA缩合和转录可及性降低。

鉴于其调节肿瘤生长的潜力，几种HDAC抑制剂（HDACi）已获得FDA批准用于治疗血液恶性肿瘤，尽管多项临床试验已经证实了其疗效，但广泛的靶点特征导致频繁的不良反应，阻碍了进一步的开发。西达本胺是中国研发的一种选择性 HDACi，主要靶向 HDAC1、2、3 和 10。临床研究证实其单药治疗有效，为泛 HDAC 抑制剂提供了一种有前景的替代选择。

最近的证据表明，HDAC在肿瘤免疫逃避中也起着至关重要的作用，导致免疫系统对肿瘤细胞的识别降低以及T细胞浸润和细胞毒性降低。因此，HDAC已成为增强免疫疗法疗效的潜在靶点。HDAC抑制剂与免疫疗法组合的探索已经扩展到各种实体瘤，尽管这些药物的组合显示出可耐受的毒性，但它们的功效改善仍然有限。因此，为什么HDACi疗法和免疫疗法的组合在血液学恶性肿瘤中显示出持久的功效，但未能抑制实体瘤进展是需要解决的紧迫问题。

血管异常是恶性实体瘤的重要特征。血管生成开关促进肿瘤从良性状态向恶性状态转变。与正常组织中的血管相比，肿瘤血管表现出结构和功能异常，其特征为分布不规则，高通透性，这些异常血管阻碍抗肿瘤剂和免疫细胞有效递送至肿瘤部位，从而降低治疗功效。肿瘤微环境（TME）的主要组成部分是高度可塑性和异质性的巨噬细胞。在TME中的不同刺激的驱动下，骨髓祖细胞可以分化成在抗原呈递、吞噬作用、免疫调节和血管生成中具有不同功能的各种巨噬细胞亚群。最近，越来越多的研究揭示了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）浸润、血管网络发育和肿瘤进展之间的密切关系。因此，也有研究利用转基因技术重塑巨噬细胞并抑制血管生成，从而激活先天免疫抗肿瘤反应，但HDACi是否能够调节巨噬细胞的血管生成能力并进一步影响免疫治疗的疗效仍需进一步研究。

在这项研究中发现HDACi联合抗PD-1抗体治疗可显著增强实体瘤的抗肿瘤免疫应答。在同期进行的II期临床试验中，这三种药物治疗方案的显著疗效得到了进一步验证。这一点在三种药物治疗组中得到了44.0%的显著总缓解率，在本文中，通过体内和体外实验结合包括小鼠模型和临床患者样品的多组学分析，研究发现HDACi 西达本胺可促进 CD8⁺ T 细胞中效应分子编码基因启动子的染色质可及性。但出乎意料的是，西达本胺同时会增加巨噬细胞中 VEGFa 的表达，导致血管异常化并损害免疫细胞浸润，这可能是阻碍 HDACi 与免疫疗法联合治疗实体瘤疗效的关键障碍。有鉴于此，引入抗血管生成治疗以阻断巨噬细胞的 “血管生成副作用”，并在多种肿瘤模型中观察到显著的肿瘤控制效果。综上所述，研究表明，HDACi、抗血管生成治疗与免疫疗法的三联组合能产生强大的抗肿瘤免疫反应，提示其在多种实体瘤中具有潜在应用价值。

图1 HDACi促进CD8⁺ T细胞的功能（摘自Cancer Discovery）

参考消息：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1033

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