肝细胞癌 (HCC) 是一种常见的恶性肿瘤。然而，乳酸修饰蛋白在其发病机制中的作用尚不清楚。该研究确定了一种新型翻译后修饰——蛋白质乳酸化——在HCC中的分布，以识别潜在靶点并深入了解该疾病的机制。

2025年7月29日，南京医科大学附属泰州人民医院袁寅、Zhu He，南京医科大学附属无锡人民医院顾向前，南京医科大学附属泰州人民医院Zhao Dakun、刘翠霞、韩何旭共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“ASH2L-K312-Lac Stimulates Angiogenesis in Tumors to Expedite the Malignant Progression of Hepatocellular Carcinoma”的研究论文。该研究利用高通量蛋白质组学技术，揭示了Set1/Ash2组蛋白甲基转移酶复合物亚基 (ASH2L) 赖氨酸312乳酸化 (K312-lac) 是进一步研究的候选蛋白。

随后，alanyl-tRNA合成酶1 (AARS1) 和组蛋白去乙酰化酶1 (HDAC1) 被证实介导ASH2L的乳酸化修饰。体内实验表明，ASH2L-K312-lac促进HCC恶性进展，并与肿瘤微血管密度呈正相关，血管内皮生长因子A（VEGFA）被确定为ASH2L-K312-lac诱导血管生成的关键介质。高通量测序揭示了ASH2L-K312-lac在编码VEGFA的基因组区域富集，从而促进混合谱系白血病复合物（MICL）靶向募集至这些位点，并通过增强子和启动子的协同激活增强VEGFA的表达。最终，临床样本分析和稳健的体内临床前实验表明ASH2L-K312-lac是一个有希望的临床治疗靶点。这些研究结果为基于ASH2L-K312-lac的治疗方法的临床转化提供了理论基础，有望推动HCC诊疗的发展。

肝细胞癌 (HCC) 是最常见的恶性肿瘤之一，尤其常见于亚洲和非洲。据世界卫生组织统计，全球每年约有 84.1 万例新发 HCC 病例。中国国家癌症中心已将 HCC 确定为中国第四大常见癌症类型和第三大癌症死亡原因，每年约有 40 万新发病例和 30 万死亡病例。

HCC 的主要治疗方法包括手术切除、肝移植、射频消融、微波消融、介入治疗（例如肝动脉化疗栓塞）、靶向药物治疗和免疫治疗。早期发现 HCC 可带来更好的治疗效果，增加手术切除或肝移植的前景，并显著提高生存率。然而，HCC 的晚期诊断率很高，此类病例的手术治疗选择有限，因此经常需要依赖介入治疗或药物治疗。靶向药物（例如索拉非尼和仑伐替尼）以及免疫检查点抑制剂（例如程序性细胞死亡蛋白1和程序性死亡配体1）为不适合手术的患者提供了新的治疗选择。然而，这些药物的疗效因人而异，并可能导致不良反应。因此，研究越来越关注寻找新的治疗途径，包括从人体细胞中天然存在或产生的分子中提取的药物。

乳酸是糖酵解的副产物，主要在肌肉细胞中合成。乳酸参与能量代谢，并影响酸碱平衡、信号转导和肿瘤微环境。最近的研究加深了对乳酸多方面作用的理解，它与免疫反应、神经生理学和癌症发展有关。乳酸检测技术的开发以及对乳酸代谢调控机制的研究引起了广泛的科学关注。乳酸是蛋白质乳酸化的底物，乳酸化是指乳酸与特定氨基酸残基共价结合的一种翻译后修饰机制。这种修饰会改变蛋白质的结构和功能，影响其稳定性、活性、亚细胞定位和分子相互作用。然而，与磷酸化和乙酰化等已得到充分证实的翻译后修饰相比，我们对蛋白质乳酸化作用的理解仍然有限。尽管乳酸和化学修饰蛋白质在肝细胞癌（HCC）发生发展中的作用尚不清楚，但通过乳酸化进行的蛋白质修饰可能成为HCC治疗的关键途径。

Set1/Ash2组蛋白甲基转移酶复合物亚基（ASH2L）是一种属于染色质修饰复合物的蛋白质，在调控基因表达（包括DNA甲基化和组蛋白修饰）中起着至关重要的作用。ASH2L是Su(var)39、zeste增强子、三胸（SET1）/混合谱系白血病（MLL）家族的成员，该家族又被称为与Set1相关的蛋白复合物（COMPASS），该复合物由一组广泛分布于真核生物中的组蛋白修饰酶复合物组成。其主要功能是催化组蛋白H3赖氨酸4位点（H3K4）的甲基化，这种修饰对各种生物学过程至关重要，包括基因表达调控、DNA复制、DNA修复和染色质重塑。ASH2L还参与胚胎发育、细胞增殖和分化，并与某些疾病的发病机制有关。

作者假设ASH2L乳酸化增强了其与编码血管内皮生长因子A (VEGFA) 的基因组区域的结合能力，进而募集MLL1甲基转移酶复合物，从而表观遗传地调控VEGFA的表达。因此，该研究旨在利用基于质谱的蛋白质乳酸化修饰检测技术，分析HCC及其癌旁组织中差异修饰的蛋白质。研究目的是检测HCC样本中的ASH2L乳酸化水平，探讨其在HCC发生发展中的作用。

图1 赖氨酸-312是介导ASH2L乳酸化的关键残基（图源自Advanced Science）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202509477

Tags： Adv Sci：南京医科大学袁寅等团队研究揭示HCC中ASH2L乳酸化水平及其在肝癌发生中的作用