雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）通过整合环境因素（尤其是氨基酸信号）来调控代谢过程，并最终影响肿瘤进展。磷酸丝氨酸氨基转移酶1（PSAT1）作为丝氨酸从头合成途径的关键酶，其过表达已被证实可促进多种肿瘤的发生发展。

2025年7月23日，南昌大学王建斌和韩田雨共同通讯在Autophagy在线发表题为“PSAT1 inhibits mTORC1 activation by preventing Rag heterodimer formation in lung adenocarcinoma”的研究论文。该研究在肺腺癌（LUAD）中，无论是PSAT1过表达还是基因敲除均能促进细胞增殖。

其分子机制在于：PSAT1优先结合GTP结合的RagB GTP酶，从而阻碍Rag异源二聚体的形成。这一作用限制了mTORC1的溶酶体定位，同时提高了基础水平的大自噬/自噬活性，最终增强LUAD细胞的增殖能力。而PSAT1敲除则促使Rag异源二聚体形成并激活mTORC1信号通路，促进蛋白质合成与细胞增殖。此外，PSAT1敲除还会引发丝氨酸转运体溶质载体家族1成员5（SLC1A5）的代偿性上调，增加外源性丝氨酸的摄取。该研究首次揭示了PSAT1通过调控mTORC1信号通路影响LUAD细胞增殖的新功能。

细胞感知并响应营养物质水平变化（包括葡萄糖、脂质和氨基酸）的能力对生存至关重要。氨基酸作为参与信号通路和代谢调控的关键生物活性分子，不仅是蛋白质合成的底物，还能生成葡萄糖、ATP、脂肪酸及多种生物分子的代谢前体。癌症代谢核心图谱（CORE atlas）对219种代谢物的细胞摄取与释放分析显示，癌细胞对丝氨酸的摄取强度在20种氨基酸中仅次于谷氨酰胺。为满足生长增殖需求，癌细胞依赖外源性丝氨酸摄取或内源性丝氨酸合成通路（SSP）。SSP通路的起始步骤中，糖酵解中间产物3-磷酸甘油酸经脱氢酶氧化后，在磷酸丝氨酸氨基转移酶1（PSAT1）催化的谷氨酸依赖性转氨基反应中生成3-磷酸丝氨酸，继而被磷酸酶水解为丝氨酸。PSAT1还能将谷氨酸转化为α-酮戊二酸——这一回补反应中间体可为三羧酸循环提供底物并维持肿瘤代谢。因此，PSAT1是连接糖酵解与丝氨酸代谢等通路的关键转氨酶。

雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）作为从酵母到哺乳动物高度保守的中心信号枢纽，维持机体生长与代谢稳态。该复合物通过响应氨基酸、生长因子、能量状态及应激等环境因素，促进合成代谢并抑制自噬等分解代谢过程。mTORC1失调常见于病理状态（尤其是肿瘤），其信号通路在肿瘤中通常处于激活状态，通过改变多种关键代谢酶的表达与活性调控肿瘤代谢。PI3K/AKT/mTOR通路过度激活与三阴性乳腺癌相关，可降低相关化疗药物敏感性；在卵巢癌中则通过调控肿瘤形成、细胞迁移与侵袭发挥促癌作用。此外，mTOR底物过表达与癌症不良预后相关，可预测肾细胞癌的早期及晚期复发。研究显示，mTOR在90%的腺癌、40%的鳞癌及60%的大细胞癌中激活。包括PTEN和LKB1在内的mTOR通路负调控因子作为抑癌基因，在肺癌中频繁突变。同时，mTOR激活与KRAS/EGFR突变（肺癌常见突变）相关，可能是靶向治疗耐药机制之一。综上，mTOR通路在介导癌细胞增殖与生存信号中起核心作用。

模式机理图（图片源自Autophagy）

mTOR作为一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过直接磷酸化下游底物调控多种生物学过程。例如，mTORC1通过诱导核糖体生物合成和翻译促进蛋白质合成：该复合物可直接磷酸化核糖体蛋白S6激酶1（S6K1）和真核翻译起始因子4E结合蛋白1（4EBP1）以激活合成代谢；在分解代谢方面则负调控巨自噬/自噬——在哺乳动物细胞中通过磷酸化UNC-51样自噬激活激酶1（ULK1）复合体抑制自噬起始，并通过抑制自噬体形成必需的VPS34复合体活性及影响TFEB的定位与磷酸化来转录抑制自噬基因。因此，mTORC1通过协同合成与分解代谢满足细胞生长需求，并整合多种刺激激活最终促进细胞增殖的代谢通路。

作为核心调控因子，mTORC1对环境因素变化高度敏感，其活性尤其受氨基酸水平调控。过去数十年研究已阐明不同氨基酸作用于mTORC1通路的具体机制：氨基酸主要通过Ras相关GTP结合蛋白（Rag GTPases）发挥作用，该过程独立于经典TSC1/2通路。精氨酸传感器CASTOR1、SLC38A9和TM4SF5可激活mTORC1；亮氨酸则通过Sestrin2和亮氨酰-tRNA合成酶（LARS）显著促进mTORC1信号；甲硫氨酸缺乏导致SAM从SAMTOR解离，促进SAMTOR与GATOR1结合从而抑制mTORC1。近期孟德尔团队通过外源添加20种标准氨基酸筛选发现，包括丝氨酸在内的10种氨基酸可激活HEK293A细胞的mTORC1，但多数氨基酸的具体调控机制仍需探索。泛癌分析与基因集富集分析（GSEA）表明，PSAT1可富集于mTORC1、JAK-STAT3和MYC等经典癌症信号通路，但其调控机制尚未明确。

该研究证实，PSAT1通过抑制RagB与RagD的相互作用破坏Rag异源二聚体状态，进而抑制mTORC1的溶酶体定位及活性。PSAT1过表达可促进自噬和细胞增殖；反之，PSAT1敲除会上调丝氨酸转运蛋白SLC1A5并维持mTORC1通路活性。这些发现揭示了PSAT1在肺腺癌（LUAD）中调控mTORC1通路的新机制。

原文链接：

https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2535765

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