小儿胚胎性脑肿瘤是一类高度恶性的儿童中枢神经系统肿瘤，是幼儿癌症死亡的主要原因。对于不到三周岁的患儿应当尽量避免放射治疗，以免破坏神经发育，引起认知障碍。而标准化疗方案通常用于辅助手术或放疗，或用于延迟放疗，单独使用时治愈率通常较低。有研究表明，对于特殊亚型的胚胎性脑肿瘤，在没有放疗的情况下可以通过强化化疗来治愈。

近期，儿童肿瘤协作组（COG）在 Neuro-Oncology 上发表了题为 Phase 3 randomized trial of high-dose methotrexate for young children with high-risk embryonal brain tumors: A report from the Children’s Oncology Group 的研究，通过对一项3期随机试验的研究表明，加入高剂量甲氨蝶呤的强化化疗方案能够显著改善高危GP3 MB患儿的缓解率，在其他类型的胚胎性脑肿瘤中则未观察到甲氨蝶呤治疗组获益。 

该随机试验（ACNS0334）共有77名高危胚胎性脑瘤患儿被纳入最终的评估。其中，39名被随机分配到不使用甲氨蝶呤的A组（ArmA），38名被随机分配到使用甲氨蝶呤的B组（ArmB）。所有患儿确诊时的年龄均小于36个月，中位年龄为23.3个月。

图1：入组患者具体情况及分组情况

该研究选择的治疗方案包括了共6个周期的强化化疗。前三个治疗周期为3×21天的诱导化疗，其中使用甲氨蝶呤的ArmB组在每个周期的第一天接受400 mg/kg的甲氨蝶呤治疗。随后是3个28天的巩固化疗周期。主要终点是治疗结束时的完全缓解（CR），次要终点包括两组之间以及和其他研究之间的无事件生存期（EFS）对比。

图2：治疗方案详情

59例患者在治疗结束时达到CR评估标准，其中28例（47.5%）达到完全缓解CR。甲氨蝶呤ArmB组的CR率为50%（15/30)，而非甲氨蝶呤ArmA组的CR率为45%（13/29）。共77例患者达到EFS评估标准，ArmB组的5年EFS为52.6%，而ArmA组的5年EFS为43.6%。可见，对于所有胚胎性脑瘤患者而言，甲氨蝶呤的加入并没有特别明显的预后改善。

为了分析不同类型胚胎性脑瘤对甲氨蝶呤的反应率，研究人员进一步将患者分为MB组与非MB组。在39例MB患者中，ArmB组的CR率为63%（12/19)，而ArmA组仅为30%（6/20)。在46例MB患者中，ArmB组5年EFS为68.2%，而ArmA组为45.8%。这说明，对于MB患者而言，甲氨蝶呤能够有效提高强化化疗的治疗效果。

不同分子分型的MB的临床特点和预后也是不同的。就临床现状来说，预后良好的排序是WNT>SHH>GP4>GP3。高危性的GP3 MB患者在本研究中占比最高，共25例。被随机分配到甲氨蝶呤ArmB组的10例患者的5年EFS为70.0%，而不使用甲氨蝶呤的ArmA组的15例患者的5年EFS为33.3%。5年总生存率（OS）分别为80.0%和40.0%。甲氨蝶呤加入强化化疗可显著改善高危GP3 MB患儿的反应率和生存率。11例SHH MB患者在治疗5年后全部无病存活（100%），其中10例（91%）没有接受后续放疗，剩余1例在化疗有部分反应后接受局灶放疗。强化化疗可提高SHH MB患者的无辐射生存率。

与同类型的随机实验（CCG9921，CCG99703）相比，不加甲氨蝶呤的强化化疗方案的EFS（43.6%）与两个历史对照组相比无显著差异，而加入甲氨蝶呤的强化化疗对MB的EFS（52.6%）显著高于CCG9921（28.7%）和CCG99703（32.3%）。

除了最常见的髓母细胞瘤（MB），伴多层菊形团的胚胎性肿瘤（ETMR）和松果体母细胞瘤（PB）患者使用甲氨蝶呤并未观察到明显的临床获益，5年EFS对比（ArmB：ArmA）分别为33.3%：20%（ETMR）和16.7%：0%（PB）。 

图3：治疗结束后的评估结果

综上所述，该随机对照实验评价了甲氨蝶呤强化化疗方案在改善高危胚胎性脑瘤患者生存中的效果。结果表明：加入甲氨蝶呤的强化化疗可显著改善GP3 MB患者的生存率，至少不比其他强化化疗方案差。但并不能改善非MB胚胎性肿瘤儿童的生存率。

这是首个关于避免幼儿放射治疗的随机研究，第一此证明大多数患有髓母细胞瘤的幼儿，而不是其他胚胎性肿瘤，在接受足够强的化疗后，可以在不接受放疗的情况下获得长期生存。

由此可见，为患有脑肿瘤的儿童患者开展综合性分子风险分层和应答调整临床试验是十分重要的。结合分子诊断和病理亚型的分类，为每一个患儿制定个体化方案。规范合理的放疗和系统化疗，能够显著提高儿童脑肿瘤的预后，及其生活质量。

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