胰腺腺泡细胞癌（PACC）是一种罕见的胰腺癌亚型，由于其罕见性，其临床病理特征尚未完全明确。肿瘤切除是最佳治疗方法，但PACC患者初诊时往往已发生远处转移，术后也可能复发。因此，需给予适当的抗肿瘤药物治疗；然而，目前PACC尚无标准化疗方案。本文报告 1 例伴乳腺癌易感基因（BRCA）2突变的PACC患者，其肝转移灶经改良FORFIRINOX（mFFX，亚叶酸/5-氟尿嘧啶/伊立替康/奥沙利铂）方案治疗后缩小，并在mFFX治疗后接受了转化手术。患者男，67 岁，2016 年曾患乳腺癌。2022 年出现持续性左背痛，腹部计算机断层扫描（CT）显示胰尾部有一 47 mm低密度肿块，肝第 8 段有一 100 mm轻度强化肿块。经肝和胰腺肿瘤活检，确诊为PACC伴肝转移。患者开始接受mFFX治疗，同时采集血液和肝活检标本进行BRCA基因突变分析。随后检测出胚系BRCA2基因突变，继续mFFX治疗。经过 13 个周期的mFFX治疗后，肿瘤显著缩小，遂转手术治疗。切除标本显示肝脏无肿瘤残留，胰尾部残留 900 μm肿瘤。术后 12 个月，患者肝第 6 段复发，再次手术切除。第二次术后 3 个月出现淋巴结复发，目前正在接受奥拉帕利治疗。mFFX或可作为PACC患者的一线化疗方案，且需进行BRCA基因突变检测。

背 景

胰腺腺泡细胞癌（PACC）是一种罕见的胰腺癌亚型，占所有胰腺外分泌肿瘤的 0.3%-4.3%。其预后被认为优于胰腺导管腺癌（PDAC），5 年生存率为 21.5%-42.8%，但由于其罕见性，其临床病理特征尚未完全明确。若可行根治性切除，手术切除被认为是PACC的最佳一线治疗方法。此外，据报道，不可切除肿瘤（局部进展期和转移性病例）经抗肿瘤药物治疗后行转化手术，可获得更长的预后。因此，PACC亟需有效的抗肿瘤药物。然而，PACC目前尚无标准化疗方案，临床通常采用PDAC的治疗方案。本文介绍 1 例伴乳腺癌易感基因（BRCA）2突变的PACC患者，其肝肿瘤经改良FORFIRINOX（mFFX）方案治疗后显著缩小，且在mFFX治疗后成功实施手术切除。因此，有必要为每位患者制定个体化的适宜化疗方案。

病 例

患者男，67 岁，2016 年曾接受乳腺癌治疗，2022 年因持续性左背痛就诊于日本Kure医疗中心。腹部计算机断层扫描（CT）显示胰尾部有一 47 mm低密度肿块，需进一步检查。患者 2016 年曾行左乳腺癌切除术及经尿道膀胱肿瘤切除术，此后每年行腹部CT监测乳腺癌复发情况。既往有高血压、高脂血症病史，无吸烟饮酒史，父亲死于胆管癌。入院体格检查：身高 170 cm，体重 64 公斤，体温 36.4°C；腹软、平坦，未触及肿块。实验室相关检查结果：淀粉酶 62 IU/L，脂肪酶 2738 IU/L，弹性蛋白酶-1 906 ng/dL；糖类抗原19-9 41 IU/L，血清胰腺特异性抗原 152 U/mL。CT显示胰尾部有一 47 mm低或等密度肿块，伴囊性成分（图1A）；肝第 8 段有一 100 mm圆形肿块，与肝脏相比呈轻度强化，早期可见囊性成分（图1B）。行超声内镜引导下细针穿刺及经皮肝穿刺活检。两处肿块标本的组织病理学检查均显示：非典型细胞，核肿胀，胞质嗜酸性颗粒状，血管间质稀少，呈片状增生，散在玫瑰花结样排列（图1C）。肿瘤免疫组化检查显示BCL10阳性（图1D），诊断为胰腺腺泡细胞癌（PACC）。

▲图1 肿瘤的CT成像和组织学结果

研究人员决定对该患者行抗肿瘤药物治疗，并选择改良FORFIRINOX（mFFX）方案作为一线化疗，理由如下：与吉西他滨（GEM）相比，有更多报道显示FFX（mFFX）对PACC有效；且患者有乳腺癌病史，可能存在BRCA基因突变。同时采集血液和肝活检标本进行BRCA基因突变分析及基因筛查。两项检测均发现胚系BRCA2基因突变，因此继续mFFX化疗。肝活检标本中还检测到NRAS Q61H基因突变。经过 5 个周期的mFFX治疗后，胰腺和肝脏肿瘤大小分别缩小至 24 mm（图2A）和 32 mm（图2B）。完成 13 个周期治疗后，胰腺和肝脏肿瘤大小进一步缩小至 10 mm（图2C）和 24 mm（图2D）。随后，患者接受了胰体尾切除术和肝第 8 段部分切除术。切除标本显示胰尾部残留约 900 μm肿瘤（疗效评估 3 级）（图3A、3B），肝脏无肿瘤残留（疗效评估 4 级）（图3C、3D）。

▲图2 mFFX治疗后的CT成像

▲图3 转换手术，包括远端胰腺切除术和肝8段部分肝切除术

随后，患者接受替加氟-吉美拉西-奥替拉西钾（S1）辅助治疗 6 个月。首次就诊 18 个月后（术后 12 个月），发现肝第 6 段有一 30 mm转移灶（图4）。患者接受 3 个周期mFFX治疗，CT显示疾病稳定（SD），随后行部分肝切除术（图4）。第二次术后 3 个月，因淋巴结（8p、13a）复发（图5），开始使用奥拉帕利治疗。奥拉帕利治疗 3 个月后，转移灶扩大，判定奥拉帕利无效。

▲图4 术后12个月，肝6段出现复发

▲图5 第二次手术及奥拉帕利治疗后3个月，淋巴结出现复发

讨 论

本文报道 1 例伴BRCA2基因突变的PACC患者，经mFFX治疗后肿瘤显著缩小，从而获得转化手术机会。本病例报告的价值在于为PACC的多模式治疗提供了参考。

胰腺腺泡细胞癌（PACC）是一种起源于胰腺腺泡细胞的肿瘤，占胰腺外分泌肿瘤的 0.2%-4.3%。PACC的特征与胰腺导管腺癌（PDAC）存在较大差异，其预后被认为优于PDAC。然而，PACC的 5 年生存率仍不高，因此被视为一种相对侵袭性肿瘤。约 50% 的PACC患者在确诊时已发生远处转移，根治性切除术后复发率可高达 72%。基于上述事实，PACC需要包括化疗方案在内的多模式治疗。

本例患者为转移性疾病，即使尝试切除肝转移灶，术后残余肝体积过小，故切除难度较大。因此，研究人员为患者选择了化疗。目前，PACC的标准治疗尚未确立，临床上通常推荐采用PDAC的化疗方案。在日本，吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（GnP）和FFX（mFFX）被推荐作为一线治疗。在这两种方案中，由于GnP的副作用较轻，更多患者（尤其是老年患者）倾向于接受GnP而非FFX（mFFX）。但与吉西他滨（GEM）相比，有更多报道显示FFX（mFFX）对PACC有效。因此，需要重新考虑PACC的一线化疗方案，不仅要考虑其副作用，还要兼顾疗效。

据报道，氟尿嘧啶类方案（尤其是FFX[mFFX]）比吉西他滨类方案更有效。此外，本例男性患者有乳腺癌病史，疑似存在BRCA基因突变。因此，研究人员选择含氟尿嘧啶和奥沙利铂的mFFX方案开始化疗，因为携带BRCA基因突变的患者被认为对含铂化疗药物敏感。治疗过程中，通过血液和肝活检标本检测确认存在BRCA2基因突变，遂继续mFFX化疗，最终实现肿瘤显著缩小。BRCA2基因参与DNA修复，携带BRCA2基因突变的肿瘤对抑制DNA修复的铂类抗癌药物敏感。此外，氟尿嘧啶对PACC的有效性被认为基于胰腺腺泡细胞中存在的腺瘤性息肉病 coli（APC）/β-连环蛋白通路敏感性。

研究人员在PubMed数据库中以“腺泡细胞癌”和“病例报告”为关键词检索了 2003 年 1 月至 2024 年 9 月的文献，共找到 53 例接受化疗的PACC病例。包括本病例在内，共分析了 54 例患者，排除分子靶向药物治疗后，共纳入 84 项抗肿瘤治疗进行分析。表1列出了 52 种患者首次采用的治疗方案。结果显示，FFX（mFFX）治疗组（68.8%）和S1治疗组（100%）的缓解率显著高于GEM治疗组（0%）和GnP治疗组（0%）。这些结果提示FFX（mFFX）和S1可能比吉西他滨类化疗更有效。此外，部分病例仅接受5-氟尿嘧啶（5-FU）治疗即达到完全缓解或部分缓解（PR）。尽管有病例报告显示含GEM的联合治疗（GEM+奥沙利铂、GEM+S1、GEM+丝裂霉素）可实现部分缓解或完全缓解，但这些疗效可能由GEM以外的其他药物引起。关于伊立替康（IRI），目前尚无单用IRI治疗的报道，但除mFFX（FFX）外，既往文献描述了 4 种含IRI的治疗方案：GEM联合IRI方案导致疾病进展（PD），顺铂联合IRI方案导致疾病稳定（SD），2 例接受盐酸伊立替康联合5-FU及叶酸治疗的患者分别达到PR和PD。尽管Takahashi等人报道伊立替康类药物对PACC有效，但基于上述数据，研究人员认为伊立替康可能并非十分有效。在不可切除PACC患者的化疗后转化手术中，氟尿嘧啶类方案（尤其是FFX[mFFX]）已显示出良好效果。

▲表1 已报道的化疗药物对 PACC 的有效性

在胰腺腺泡细胞癌（PACC）中，BRCA1/2基因的突变率据报道高于胰腺导管腺癌（PDAC）。特别是BRCA2基因突变率——据报道为 13.6%-36.7%（PDAC：2.7%-2.9%）。基于上述事实，可能需要选择含铂和氟尿嘧啶的方案作为PACC的一线治疗。在保险范围内，应选择FFX（mFFX）作为一线方案。

携带BRCA基因突变的患者被认为对铂类抗肿瘤药物和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂敏感。PARP抑制剂通过多种机制发挥作用，包括在单链断裂部位将PARP捕获在DNA上。研究人员在对伴BRCA基因突变的PACC病例文献检索中（表2）发现，PARP抑制剂显示出良好效果。因此，需要对PACC患者的胚系和体细胞BRCA1/2基因突变进行分析。

▲表2 已报道的BRCA基因变异的PACC病例

已知胰腺腺泡细胞癌（PACC）和胰腺导管腺癌（PDAC）具有不同的基因突变频谱。PDAC中KRAS、TP53和CDKN2A基因突变频率较高（PACC vs. PDAC：分别为 13.6% vs. 85.1%、15.9% vs. 69.1%、25.0% vs. 35.4%），而BRCA1、BRCA2、BRAF、错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定及高肿瘤突变负荷的频率较低（PACC vs. PDAC：分别为 2.3% vs. 0.9%、13.6% vs. 2.9%、15.9% vs. 1.7%、2.6% vs. 0.3%、7.9% vs. 1.8%）。此外，与其他实体瘤相比，PACC更易发生胚系和体细胞基因突变。近年来，已有多篇报道描述分子靶向药物对PACC的有效性（表3）。因此，对肿瘤进行基因突变分析至关重要。为改善PACC患者的预后，首先可能需要进行手术治疗。即使在初诊时无法手术，转化手术也应作为治疗目标。在此过程中，包含氟尿嘧啶和铂类抗肿瘤药物的FFX（mFFX）可能是最佳方案。此外，可采用多模式治疗手段，如 54 例病例分析中所述，包括 15 例手术、4 例动脉灌注化疗、3 例射频消融和 1 例放疗。同时，多种抗肿瘤药物治疗方案也被尝试（表1-3），部分方案取得了疗效。因此，PACC患者可能需要接受多模式治疗。遗憾的是，在撰写本稿件时，本例患者已出现疾病进展，但研究人员相信通过转化手术和化疗可能延长其生存期。关于这一点，切除伴远处转移的PACC及复发性PACC的有效性尚未明确。需要进一步分析单纯化疗与切除寡转移灶哪种治疗策略更有效。FFX（即使是mFFX）可能会引发较强的副作用，部分患者（尤其是老年人）可能难以持续治疗。文献检索显示，部分PACC病例对5-氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨、5-FU+顺铂、FOLFOX（亚叶酸钙、氟尿嘧啶、奥沙利铂）、XEROX（卡培他滨、奥沙利铂）和SOX（S1、奥沙利铂）敏感。

▲表3 根据基因突变或分子靶向抗肿瘤药物（不包括BRCA1/2基因变异）对PACC进行抗肿瘤药物治疗

胰腺腺泡细胞癌（PACC）似乎对FFX（mFFX）甚至更温和的氟尿嘧啶类方案更敏感，而非吉西他滨（GEM）或GnP方案。基因检测可能提供可治疗的靶点。如果新辅助治疗显示显著疗效，手术可能对选定的寡转移病例有益。

实体瘤1299基因检测、实体瘤272基因检测PLUS、消化系统肿瘤199基因检测、胰腺癌122基因检测、肝胆胰肿瘤86基因检测（NGS方法学）均包含BRCA1/2基因，预测可能获益的靶向、免疫、化疗等治疗方案，辅助预后和遗传评估。

此外，也可送检HRD+HRR61基因检测，全面指导患者PARP抑制剂等多种靶药，并初步评估遗传风险。还可送检BRCA1/2基因突变胚系检测以及BRCA1/2基因胚系+体系突变检测，指导PARP抑制剂治疗和预测肿瘤遗传风险。

参考文献：

Sugata S, Yamaguchi A, Kamada H, Semba S, Kato N, Teraoka Y, Mizumoto T, Tamaru Y, Hatakeyama T, Kouno H, Shibata Y, Tazuma S, Sudo T, Yamamoto R, Kuraoka K, Yoshida S, Oka S. Metastatic pancreatic acinar cell carcinoma with BRCA2 gene alternation resected after modified FORFIRINOX therapy: a case report and literature review. J Gastrointest Oncol. 2025 Apr 30;16(2):726-737. doi: 10.21037/jgo-24-845. Epub 2025 Apr 27. PMID: 40386586; PMCID: PMC12078823.

Tags： 67岁BRCA2胚系突变男性患者，乳腺癌后罹患胰腺腺泡细胞癌，一线mFFX化疗缩瘤获手术机会