IL-15Rα通过将IL-15结合并转运到组织驻留记忆T（T_RM）细胞来介导免疫反应，从而实现持续激活。鉴于IL-15Rα/IL-15信号传导在自身免疫性疾病中的关键作用，阐明其在原发性胆汁性胆管炎（PBC）中的器官特异性表达和致病功能仍然至关重要。

2025年7月17日，上海交通大学尤征瑞、马雄、Lian Min共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“B cells drive CCR5+CD4+ tissue-resident memory T cell cytotoxicity via IL-15Rα-IL-15 signaling in primary biliary cholangitis”的研究论文。该研究发现B细胞驱动CCR5⁺CD4⁺ 原发性胆汁性胆管炎中IL-15Rα-IL-15信号传导对组织驻留记忆T细胞的细胞毒性。

研究结果表明，IL-15Rα⁺细胞在PBC患者中显著增加，主要集中在浆母细胞B细胞群中，与肝脏炎症严重程度呈正相关。IL-15Rα⁺ PBC肝脏胆管周围富集的B细胞分泌CCL3以募集CCR5⁺CD4⁺ T_RM细胞通过IL-15Rα/IL-15信号传导增强其效应器功能。值得注意的是，CCR5⁺CD4⁺T_RM细胞通过颗粒酶A介导的GSDMB切割驱动胆管细胞焦亡。此外，阻断IL-15Rα/IL-15信号传导可改善PBC小鼠模型的肝损伤。该研究揭示了PBC的一个重要致病机制，其中IL-15Rα⁺B细胞通过激活CCR5⁺CD4⁺T_RM细胞导致胆管损伤。这种机制可能与其他免疫效应通路协同作用，推动疾病进展。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种器官特异性自身免疫性疾病，其特征是肝内小胆管的进行性破坏。尽管在了解PBC的发病机制方面取得了进展，但晚期或难治性PBC的有效治疗选择仍然有限。因此，新型免疫靶向疗法显示出改善患者预后的巨大希望。

IL-15对淋巴细胞的发育和维持至关重要。IL-15受体是由IL-15Rα、β链（βc）和普通γ链（γc）组成的异三聚体复合物。IL-15Rα主要在单核细胞和树突状细胞上表达，这些细胞将IL-15反式呈递给携带IL-15Rβ/γc受体的邻近细胞。IL-15/IL-15Rα复合物可以在细胞内循环，即使在IL-15退出后也能继续利用IL-15，从而在体内延长和持续激活靶细胞。IL-15Rα阳性细胞可以作为周围微环境的持久IL-15库。因此，由不同组织环境定义的器官特异性IL-15Rα表达细胞值得特别关注。先前的研究发现，在自身免疫性疾病中，IL-15Rα也可以由自身反应性B细胞表达，从而促进淋巴细胞的细胞毒性活性。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）

多项研究证实，IL-15在TRM细胞的存活和维持中起着至关重要的作用。先前的研究已经彻底描述了肝CD8⁺TRM细胞的作用胆汁炎症中的作用。尽管对CD4⁺ TRM细胞的研究相对有限，人们一直认为CD4⁺ TRM细胞具有由其所在的不同组织环境形成的固有复杂性，使这些细胞能够分化为多个不同的功能亚群。

该研究表明，在PBC进展过程中，表达IL-15Rα的B细胞表现出促炎表型，并通过异常激活组织驻留记忆T细胞来损害免疫稳态，从而促进胆道损伤。该研究提供了一个新的范式，说明IL-15反式呈递如何在PBC中以B细胞依赖的方式受到调节，未来将进一步阐明IL-15Rα/IL-15信号传导对其他慢性肝病的调节作用。

原文链接：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)02340-2/fulltext

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