癌症药物耐药作为临床治疗中的重大难题，严重制约患者预后和生存率。肿瘤的多层次异质性（包括细胞内和细胞间变异）及复杂的肿瘤微环境（TME）被认为是耐药产生的根本原因。传统的群体细胞测序方法因样本混合导致平均信号掩盖了关键的罕见细胞群体及其状态，限制了深入机制的解析及生物标志物的发现。

近年来，单细胞组学技术（如scRNA-seq、scATAC-seq、单细胞蛋白质组学及免疫受体测序）和空间组学方法（空间转录组、空间蛋白质组、空间代谢组学）突破了这一瓶颈，能够在单细胞分辨率和空间维度上对肿瘤组织进行高通量分析，揭示肿瘤细胞异质性和TME中复杂的细胞交互网络。这些技术的融合正引领癌症治疗策略向精准化、个性化迈进。

近期，发表于Journal of Hematology & Oncology的一篇综述文章深入探讨了单细胞及空间组学技术在揭示癌症药物反应和耐药机制中的应用。作者团队基于前沿文献和多组学研究，系统总结了肿瘤异质性、肿瘤微环境、代谢调控和信号通路调节等方面的细胞标志，阐明这些标志在不同癌种中的预测价值及潜在治疗靶点。文章还指出了当前技术的限制及未来发展方向，强调高通量、多模态数据整合与人工智能辅助分析对精准肿瘤治疗的推动作用。

研究结果

1. 单细胞组学技术的应用

• 单细胞转录组测序（scRNA-seq）：揭示癌细胞亚群功能状态及转录特征，识别罕见耐药细胞群体，追踪肿瘤进化轨迹和免疫细胞亚群间动态激活状态。譬如，TNBC患者中ZNF689缺失导致肿瘤内异质性升高，促进免疫逃逸及免疫治疗耐药。
• 单细胞表观遗传学（scATAC-seq等）：解析染色质可及性及调控元件异质性，结合转录组构建调控网络，挖掘耐药相关通路调控格局。
• 单细胞蛋白质组学：利用高灵敏质谱和抗体标记细胞表型和功能状态，为免疫细胞功能及肿瘤-免疫细胞互作提供多维信息支持。
• 免疫受体单细胞分析（scTCR-/scBCR-seq）：描绘T/B细胞多样性及克隆进化特征，辅助评估和预测免疫治疗效果。

2. 空间组学技术的进展

• 空间转录组学（ST）：从空间维度揭示基因表达分布，解析肿瘤细胞及免疫、基质细胞在肿瘤微环境中的定位和相互作用，如PD-1抗体疗法响应者中效应T细胞趋近肿瘤细胞。
• 空间蛋白质组学（SP）：结合质谱成像、多轮免疫染色，定位蛋白表达谱，分析蛋白质层面功能区划。
• 空间代谢组学：揭示代谢异质性及代谢重编程对药物反应的影响，如胃癌中代谢亚型提示靶向治疗反应差异。

3. 典型案例讲解

• 三阴乳腺癌与ZNF689：ZNF689缺失导致逆转录元件LINE-1活性上调，促进基因组不稳定性与肿瘤内异质性，破坏抗原呈递和T细胞活化，引发免疫逃逸和免疫治疗失败。通过抑制LINE-1可增强对免疫治疗的响应。
• 黑色素瘤与TCF4：TCF4调控肿瘤细胞向间质样表型转变，推动免疫检查点抑制剂的耐药。抑制TCF4反转化疗反应。
• 肝细胞癌免疫耐药机制：Treg细胞与CD8+ T细胞的空间聚集形成抑制性微环境，驱动免疫检查点疗法耐药，提示破坏其空间互作有望改善预后。

图：肿瘤标志物在肿瘤治疗中的应用

研究价值与意义

这篇综述结合单细胞技术的高速发展和空间组学技术的创新应用，梳理了当前癌症临床治疗中药物反应及耐药性的关键细胞指标，为个体化精准诊疗提供了科学支撑。单细胞与空间组学赋予研究者能够解析肿瘤生态系统的能力，突破了传统组学对细胞平均效应的限制，深入剖析了细胞异质性及微环境的复杂互动，推动了抗肿瘤药物机制的重构和新型治疗策略的提出。此外，文中明确了技术瓶颈，包括高成本、数据标准化及隐私保护等，为后续临床推广提供了现实指导。

未来，随着多组学数据的整合与人工智能算法的应用，单细胞和空间组学有望实现更加精准的药物响应预测和耐药监测，促进癌症治疗的动态管理和实时调整。同时，数据隐私保护与技术标准化将成为促进技术临床应用的核心环节。

原始出处：

Cheng X, Peng T, Chu T, et al. Application of single-cell and spatial omics in deciphering cellular hallmarks of cancer drug response and resistance. Journal of Hematology & Oncology. 2025;18:70. https://doi.org/10.1186/s13045-025-01722-1

Tags： J Hematol Oncol：单细胞与空间组学技术，解析癌症耐药机制的 “微观利器”