转铁蛋白受体1（TfR1）是一种广泛表达的II型跨膜糖蛋白，位于质膜上，因其在细胞铁摄取中的既定作用而广为人知。然而，新出现的证据表明TfR1表现出以前未被识别的非经典功能。

2025年7月8日，中国科学院大学范克龙、南开大学庄洁、中国科学院生物物理研究所阎锡蕴共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy上在线发表题为“Transferrin receptor 1 nuclear translocation facilitates tumor progression via p53-mediated chromatin interactions and genome-wide alterations”的研究论文。研究证明了TfR1的核易位，并揭示了TfR1和p53在细胞核内的相互作用。

通过蛋白质组学、基因组学和转录组学水平的综合分析，研究证明这种相互作用显着影响p53对其下游靶基因的转录活性，这些靶基因高度富含DNA损伤修复功能。具体来说，研究揭示了核TfR1在核苷酸切除修复（NER）通路的调节中不可或缺的作用，XPC的转录调控就是例证。值得注意的是，体外和体内结果都揭示了TfR1在NER通路中的正调节作用。随后对临床结直肠肿瘤样本的表型组学分析证实，核TfR1水平与肿瘤恶性、侵袭性特征和转移呈正相关。总的来说，研究结果强调了TfR1的非经典功能，强调了它在基因表达调节以及肿瘤进展中的重要性。

质膜蛋白作为细胞膜的重要成分，在物质运输、信号转导、离子交换和能量转换中起着至关重要的作用，长期以来一直是生命科学研究的重点。转铁蛋白受体1（TfR1），也称为CD71，是一种二聚体II型跨膜糖蛋白，在各种物种中广泛表达。传统上，TfR1通过结合载铁转铁蛋白来介导铁摄取。因此，由于铁在细胞活动中至关重要，TfR1参与多种生物过程。此外，TfR1在各种类型的肿瘤中过表达，有助于肿瘤进展，并已被确定为肿瘤诊断和治疗的重要靶点。根据基因表达谱交互式分析（GEPIA）数据库，结直肠癌（CRC）是相对于正常组织TfR1表达最显着增加的癌症之一。CRC目前是世界上第三大最常见的癌症，越来越多的研究工作集中在阐明TfR1在CRC进展中的作用。尽管TfR1的经典功能已经得到全面研究，但对其非经典功能的持续研究仍然存在。这些发现表明TfR1具有多种尚未探索的功能。然而，TfR1执行非经典功能的分子机制仍然知之甚少。

许多质膜蛋白已被阐明位于细胞核中。其中，这些质膜蛋白中的大多数属于受体。已经确定了几种介导膜蛋白从质膜到细胞核的易位的转运途径。一种经典途径涉及从高尔基复合体逆行运输到内质网（ER），然后易位到细胞核。另一个值得注意的途径依赖于通过分选连接蛋白将囊泡依赖性运输到细胞核，这种机制已在几种G蛋白偶联受体蛋白中得到证明。一旦易位到细胞核，这些质膜受体通常会通过与其他核蛋白相互作用获得不同于其经典身份的新功能。此外，据报道表皮生长因子受体与细胞核中的转录中间因子2结合，转录调节细胞周期蛋白D1的表达，从而促进肿瘤细胞的细胞周期进程和增殖。这些发现共同强调了蛋白质亚细胞定位的改变直接影响其功能，并强调了质膜蛋白核易位的重要性，开辟了一条新的研究途径。

p53是一种关键转录因子，特异性结合DNA并转录调节多种基因，参与多种信号通路的调节。p53通过一系列机制在促进肿瘤进展中起着至关重要的作用。在这些机制中，DNA损伤修复途径起着至关重要的作用，因为它对肿瘤细胞承受DNA的致命损伤至关重要。此外，与核苷酸切除修复（NER）通路相关的p53下游基因的激活，包括XPC、XPA、ERCC1、ERCC2、ERCC5和DDB2，导致对链间交联损伤的抵抗力增加，并促进神经胶质瘤细胞的存活。这些研究表明，p53是研究肿瘤分子机制的关键靶标。

在这项研究中证明了TfR1在体外和体内的核定位，并探索了其核易位机制。蛋白质组学数据揭示了TfR1和p53之间的相互作用，这通过免疫共沉淀（Co-IP）和表面等离子体共振进一步证实。基因组分析显示，基因启动子处的核TfR1与p53相关。转录组学分析证实，TfR1通过p53的相互作用调节DNA损伤修复相关基因的转录。更重要的是，临床肿瘤组织微阵列的表型结果显示，核TfR1升高与CRC中的肿瘤恶性、侵袭性和转移相关。这些发现为TfR1在促进肿瘤进展中的作用提供了新的见解，特别是通过其核易位。

图1 示意图展示了核转运路径以及核内转铁蛋白受体 1 的功能作用（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02297-6

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