血浆脂蛋白(a)由LDL颗粒与高度抗原性的载脂蛋白(a)共价结合构成，具有促动脉粥样硬化、促炎及促进血栓形成的多重病理特性。大量流行病学和遗传学数据显示，血浆Lp(a)升高是冠心病、缺血性脑卒中及主动脉瓣狭窄的独立危险因素。Lp(a)主要由遗传决定，其水平难以通过传统生活方式干预或现有降脂药物有效调控。目前临床上用于控制Lp(a)的疗法非常有限，单靠血浆置换（即脂蛋白去除术）来降低Lp(a)浓度虽然有效，但操作复杂且证据不足以明确影响临床终点。因而，开发特异且有效的靶向Lp(a)的新疗法迫在眉睫。近年兴起的RNA干扰技术，为精准沉默编码载脂蛋白(a)的LPA基因提供了可行路径，展现了前所未有的临床应用潜力。

最近发表于《欧洲心脏杂志》的一篇综述性评论，聚焦于发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)发布的一项关于lepodisiran的小干扰RNA(siRNA)临床试验（ALPACA）。这是一项设计严谨的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅱ期临床试验，旨在评估lepodisiran对高Lp(a)患者血清脂蛋白(a)水平的降低效果及其安全性。研究显示，lepodisiran不仅能剂量依赖性强力降低Lp(a)，且维持时间长达一年以上，安全耐受度良好。该成果为解决传统治疗手段难以有效控制的遗传性心血管风险因子——血浆Lp(a)提供了革命性RNA干扰新策略的有力凭证。

ALPACA是多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期试验，招募320名血浆Lp(a)水平较高（中位值254 nmol/L）、且大多数为心血管高风险患者（包括冠状动脉疾病、卒中、外周动脉疾病等）的成人。研究患者按照基线Lp(a)及心血管风险分层后，以1:2:2:2:2的比例随机接受不同剂量lepodisiran（16 mg、96 mg、400 mg）或安慰剂。药物以皮下注射方式给予，方案包括基线及第180天注射，最长随访至540天。主要终点为60至180天间血清Lp(a)相较安慰剂的平均百分比变化。次要终点包括不同时间窗口内的Lp(a)、apoB、超敏C反应蛋白的变化及达到预设Lp(a)阈值患者比例。

研究结果

1，基线人群特征：

平均年龄63岁，女性比例43%，81%为白种人。多数（约67%）具备心血管高风险。中位Lp(a)水平254 nmol/L，中位低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)79 mg/dL，apoB 79 mg/dL。73%患者使用他汀类，33%服用依折麦布，6%使用PCSK9抑制剂。

2，Lp(a)降低效果（主终点）：

400 mg剂量组的患者中，大多数个体Lp(a)减少超过80%，且不同患者间的数据变异显著减小。

该剂量组单次注射后至540天依然保持显著Lp(a)降低，表明持续且长效作用。

伴随的apoB水平略有下降，LDL-C平均下降约11%。

达到Lp(a)<125 nmol/L和<75 nmol/L的患者分别占75%和46%。

3，安全性与耐受性：

lepodisiran总体耐受良好，主要不良事件为轻度、剂量相关的注射部位反应，400 mg剂量组中发生率最高为12%。

未出现与试验药物相关的严重不良事件。

3%的患者出现转氨酶暂时性升高，未需干预即自行恢复。

无患者因药物不良反应退出试验。

讨论

传统降脂药物几乎无法针对性降低Lp(a)，其遗传稳定性导致许多高危患者仍面临较大的心血管事件残余风险。ALPACAⅡ期研究首次系统展现了lepodisiran通过RNA干扰机制持续强效降低Lp(a)的临床潜力，最高剂量下单次注射达90%以上的长期降低，有望通过减少Lp(a)驱动的动脉粥样硬化及相关炎症反应，显著降低锁定人群的心血管风险。其良好的安全性和仅需一年1-2次给药的用药便利性也极大提升了临床应用可能性。

尽管如此，ALPACA仍存在局限，诸如患者群体以白人为主，难以代表不同种族的Lp(a)表达及响应多样性；多为高风险群体，尚需验证在低风险或者既有最优LDL-C控制患者中的效果；长期多次用药安全性数据及心血管事件终点数据尚不可得。目前正在进行的Ⅲ期试验将回答lepodisiran对心血管重大不良事件的真实影响以及最优剂量与给药方案。与此同时，临床上应强化LDL-C和Lp(a)的联合调控，PCSK9抑制剂可额外降低约30%的Lp(a)，为综合管理高风险患者提供有益辅助手段。

原始出处

Pedicino D, Liuzzo G. Weekly Journal Scan: The promise of small interfering RNA in reducing lipoprotein(a). Eur Heart J. 2025;00:1–2. doi:10.1093/eurheartj/ehaf401

Tags： European Heart Journal：RNA干扰新突破，lepodisiran 靶向降低脂蛋白 (a) 的 Ⅱ 期临床试验成果解析