慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种常见的成人B细胞恶性肿瘤，现有治疗手段主要依赖于布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）。吡托布鲁替尼（pirtobrutinib）是一种新型、非共价BTKi，能同时抑制野生型（WT）及C481突变型BTK信号转导路径，展现出克服传统共价BTKi耐药的潜力。此前多项临床和基础研究证实了其疗效，但针对其疗效维持机制、耐药性及后续治疗策略的研究尚不充分。

本研究基于BRUIN多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验中在美国MD安德森癌症中心（MDACC）治疗的CLL患者数据，回答3个关键问题：

1. 影响吡托布鲁替尼持续疗效的关键因素是什么？

2. 吡托布鲁替尼治疗是否对CLL细胞群施加选择性压力，从而使其重新对共价BTKi或其他靶向药物敏感？

3. 对于吡托布鲁替尼治疗失败的患者，包括解决C481S突变但出现新BTK突变克隆及Bcl-2抑制剂耐药的患者，如何进行治疗强度调整？

研究人员纳入MDACC中心26例既往接受过共价BTKi治疗且表现为耐药或不耐受的CLL患者，均参与BRUIN临床试验（NCT03740529）。对患者临床特征、分子基因变异、药物敏感性进行了综合分析。通过外周血单个核细胞（PBMCs）进行体外药物敏感性检测，并结合蛋白免疫印迹分析BCR信号通路及抗凋亡蛋白表达变化。随访观察患者无进展生存期（PFS）及疾病进展时的分子特征。

结果显示，在23例完成至少24个周期吡托布鲁替尼治疗的患者中，61%出现疾病进展（PD）。PD患者多数具有基线BTK C481突变（80%），而持续治疗患者多为野生型BTK（78%）。PD患者常伴有肿大淋巴结（p=0.048）及复杂核型（75%，p=0.030）。具有BTK突变及R/R状态者无进展生存期显著缩短。吡托布鲁替尼治疗10-14周期后，CLL细胞对多种靶向药物的敏感性显著增强，提示联合或序贯用药可提高疗效。

图：与吡托布鲁替尼治疗进展性疾病的患者特征及细胞对其他靶向药物作用的敏感性

疾病进展时，BCR信号通路重新激活，BTK及NF-κB磷酸化水平上升，抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1表达增加，伴随着BTK非C481位点的新突变克隆形成。PD时CLL细胞对吡托布鲁替尼敏感性降低，但对伊布替尼（ibrutinib）敏感性显著提高，提示耐药克隆可能对共价BTKi重新敏感。

此外，细胞药物敏感性分析显示，贝伐珠单抗作为单药疗效优于伊布替尼和AZD5991，且多药联合（包括BTKi与Bcl-2抑制剂组合）可诱导70%-90%细胞凋亡，适用于克服治疗耐药。

 

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