高血压是心血管疾病的重要独立危险因素，常伴有心、脑、肾等重要靶器官损伤，促进临床严重心血管事件脑卒中、冠心病等疾病的发生。尽管高血压的治疗策略已经在临床上成熟应用，但是高血压的预防和控制仍然是世界性难题，约1/3的患者即使进行了最佳治疗，也无法达到理想的降压目标。因此，深入探讨高血压的发病机制、寻找确切有效的干预靶点及研发新的高血压治疗药物对防治高血压病、降低心血管风险具有重要意义。

2025年07月10日，首都医科大学附属北京安贞医院/心肺血管疾病研究所蔡军教授团队在Circulation Research上发表了题为“GPR146 Facilitates Blood Pressure Elevation and Vascular Remodeling via PIEZO1”的研究论文。该研究聚焦高血压的本质力学特征—垂直于血管壁的静水压升高，首次筛选并揭示了一个新的静水压敏感型受体GPR146在血压调节中的作用及机制；其次阐明了GPR146与离子通道类机械敏感型力学感受器之间的关系；最终发现使用GPR146的中和抗体能显著降低血压，为高血压的治疗提供了新的靶点和策略。

该研究首先利用RNA-seq在高静水压处理的条件下筛选变化最显著的GPCR，随后分别在高血压患者、不同的高血压模式动物的血管中验证GPR146表达显著上调。

为进一步研究GPR146在血压调节中的作用，作者构建了GPR146全身敲除的小鼠，发现GPR146全身敲除显著降低血压和血管张力。随后构建了平滑肌特异性GPR146敲除和敲入小鼠。结果显示：平滑肌特异性GPR146敲入显著升高血压，促进血管收缩，加重Ang II诱导的血管重塑和心脏重塑；同样地，平滑肌特异性GPR146的敲除则降低血压，降低血管张力，减轻Ang II诱导的血管重塑和心脏重塑。 

体外的细胞实验证实，GPR146可以影响平滑肌细胞增殖和表型转换。 

在细胞水平，不同的舒缩血管的药物均未引起GPR146的表达变化，但GPR146呈静水压依赖性上调。随后，利用离体的血管生理监测系统证明GPR146是一个静水压敏感型GPCR。 

GPCR通过激活下游的G蛋白发挥作用。通过一系列筛选和不同的分子生物学实验(Co-IP、PLA、BRET)证实，GPR146激活下游的Gαs-cAMP-CREB信号通路。给予CREB的抑制剂后，GPR146介导的平滑肌细胞的收缩、增殖和迁移作用均显著被抑制。

进一步研究发现，GPR146可以上调离子通道类的机械感受器PIEZO1的表达，并且平滑肌特异性PIEZO1的敲除显著抑制GPR146在血压、血管张力和血管重塑中的作用。机制研究发现，PIEZO1的启动子区含有CREB结合位点，ChIP和双荧光素报告基因检测发现，GPR146激活的CREB可结合在PIEZO1的启动子区调节PIEZO1的表达。 

为检测GPR146是否可以作为干预靶点用于降压，作者合成了GPR146的中和抗体。尾静脉注射GPR146中和抗体后显著降低Ang II诱导的高血压、血管重塑和心脏重塑的病理表型。

综上所述，GPR146通过激活Gas-cAMP-CREB调节PIEZO1进而调控血压。因此，靶向GPR146的治疗方式为高血压的治疗提供了一种有前景的干预策略。

首都医科大学附属北京安贞医院陈真真副教授、张海增技师，南京鼓楼医院李文东副研究员为文章共同第一作者。首都医科大学附属北京安贞医院蔡军院长为该文章的通讯作者。同时该研究得到了中国医学科学院阜外医院耿彬教授的大力支持。

该工作得到了国家自然科学基金、北京市科技新星等项目资助。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.125.326288

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