阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，其主要病理特征包括神经纤维缠结（NFTs）和淀粉样斑块。神经纤维缠结主要由tau蛋白的异常聚集形成，而淀粉样斑块主要由β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常聚集形成。尽管Aβ斑块在AD的病理过程中起重要作用，但研究表明，tau蛋白的异常聚集与认知功能障碍和疾病的严重程度之间的相关性更强。Tau蛋白在正常情况下有助于微管的稳定，但在AD中，tau蛋白会发生异常磷酸化并聚集形成纤维状结构，这些纤维状结构具有高度的稳定性，难以被细胞内的降解系统清除，从而在细胞内积累，导致神经元功能障碍和死亡。这种稳定性使得tau纤维难以被现有的药物或细胞内的降解机制清除。现有的解聚策略包括小分子化合物、酶类解聚剂和肽类解聚剂。其中，肽类解聚剂具有更高的特异性和结合亲和力，且在体内更稳定。特别是D-肽（D-enantiomeric peptides），由于其在体外对蛋白酶不敏感且在体内更耐降解，被认为是潜在的治疗候选药物。

加利福尼亚大学David S. Eisenberg和侯珂博士等人深入探讨了D-肽解聚tau纤维的机制，特别是D-TLKIVWX系列肽的解聚机制，以及其能量来源，为开发新一代的tau纤维解聚剂提供理论基础，进而为AD的治疗提供新的策略。相关内容以“How short peptides disassemble tau fibrils in Alzheimer’s disease”为题发表在《Nature》

【主要内容】

图1D-TLKIVWX肽对AD-tau的解聚效果

作者展示了不同D-TLKIVWX肽（X代表不同的氨基酸）对AD-tau的解聚能力。结果显示，含有疏水性氨基酸（如异亮氨酸I、缬氨酸V）的D-TLKIVWX肽解聚效果最好，而含有带电氨基酸（如天冬氨酸D、谷氨酸E）的肽效果较差。这表明D-肽的第七位氨基酸对解聚能力有显著影响。经过D-TLKIVWI、D-TLKIVWR等肽处理后，AD-tau纤维逐渐减少，同时出现了新的纤维物种，这些新纤维可能是D-肽自身的聚集产物。在HEK293T细胞中，经过D-TLKIVWX处理后的AD-tau种子逐渐失去引发tau聚集的能力，表现为细胞内荧光聚集点（tau聚集）数量的减少。这说明解聚产物不具备种子能力，不会引发新的tau纤维形成。

图2D-TLKIVWX肽形成的mock-amyloid纤维

D-TLKIVWI、D-TLKIVWS和D-TLKIVWR肽形成的mock-amyloid纤维具有右手螺旋扭曲，这是D-肽纤维的典型特征。D-TLKIVWI、D-TLKIVWS和D-TLKIVWR纤维由多个原纤维组成，且所有原纤维都共享相同的“立体拉链”结构基序。

图3D-肽解聚AD-tau的过程

经过N-甲基化处理的D-TLKIVWX肽（无法形成纤维）不能解聚AD-tau，说明D-肽的自聚集能力是解聚过程的关键。在D-TLKIVWI与AD-tau共孵育初期，AD-tau被D-肽覆盖，随后出现新的纤维结构，最终AD-tau纤维断裂，形成无定形产物。经过对D-TLKIVWI单体和预形成的D-TLKIVWI纤维对AD-tau的解聚效果的对比，发现单体更有效，这表明D-肽与AD-tau的初始结合和应变积累对解聚过程至关重要。

图4D-TLKIVWX与AD-tau复合物的结构及解聚机制

D-TLKIVWX（X=I、S、R）与AD-tau复合物的结构结构显示，D-肽纤维在AD-tau表面形成左手螺旋结构，与D-肽自身的右手螺旋结构相反。这种结构不匹配导致了应变的积累。通过对AD-tau纤维在D-TLKIVWI处理下的断裂过程观察发现，断裂发生在纤维的周期性凹槽处，产生的初始片段长度约为25纳米。在此，作者提出了应变释放机制：D-肽纤维从左手螺旋向右手螺旋转换时释放应变，产生的扭矩破坏了tau分子间的氢键，导致AD-tau纤维的断裂。

图5应变释放机制的示意图

最后，作者详细描述了D-肽解聚AD-tau的过程。从D-肽与AD-tau的结合、D-肽纤维的生长和应变积累，到应变释放导致的AD-tau纤维断裂，最后形成非种子性的解聚产物。作者表明，D-肽与AD-tau结合并形成应变结构，随后应变释放驱动AD-tau纤维的断裂，整个过程是一个能量下降的过程。

【全文总结】

本文揭示了D-肽解聚tau纤维的独特机制。D-TLKIVWX肽通过自身形成mock-amyloid纤维，并在与AD-tau共组装时产生应变。这种应变的释放提供了足够的能量来破坏tau分子间的氢键，导致AD-tau纤维的断裂。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09244-z

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