研究亮点

• 发现TRIM21缺失加剧紫外线B（UVB）诱导的局部皮肤及系统性炎症反应，表现为增强的I型干扰素（IFN）信号通路活性。
• 揭示TRIM21通过调控DNA感应路径尤其是抑制cGAS-STING信号通路，限制UVB诱发的炎症反应并保护免疫稳态。
• 揭示SLE患者皮肤及外周血中TRIM21表达下降，提示TRIM21可能作为调节光敏感性系统性狼疮发作的关键分子。

SLE是一种典型的系统性自身免疫病，光敏感性是其重要临床特征之一。约三分之二的SLE患者暴露于UVB光后会出现局部皮肤炎症及全身疾病活动性加重（flare）。然而，紫外线如何通过皮肤感应机制诱发系统性免疫激活的具体分子通路，至今尚未明朗。大量证据显示I型干扰素路径在SLE发病及光敏感反应中起核心作用。动物模型及患者研究亦表明，UVB通过诱导DNA损伤，激发细胞释放自身核酸，进而激活胞质DNA感知器如cGAS与DDX41，激活STING信号，引发IFNβ产生，触发肿瘤坏死因子等炎症因子释放，流向外周免疫系统，导致免疫异常。

TRIM21，是Ro52的编码蛋白，是SLE常见的自身抗原之一，且作为E3泛素连接酶，在多条RNA和DNA感应型I型干扰素路径中发挥负调节作用，主要通过促进相关转录因子（如IRF3、5、7）及DNA感应因子DDX41的降解，限制炎症。同时TRIM21在光敏感皮肤损伤中高度表达，结合其负调控I型干扰素的作用，使其成为探讨UVB诱导系统性炎症的关键因子。该研究旨在详细解析TRIM21缺失对UVB诱导的局部及系统性炎症的影响，尤其聚焦其对cGAS-STING路径及I型IFN信号的调节功能。

本文围绕系统性红斑狼疮（SLE）患者常见的光敏感性反应展开，重点研究了E3泛素连接酶TRIM21在调节UVB诱导的局部及系统性免疫炎症中的角色。该研究发表于Arthritis & Rheumatology期刊。

研究结果

1. TRIM21缺失加剧UVB诱导的局部皮肤炎症

在连续3周每日紫外线B光（100 mJ/cm²）照射小鼠背部的体内模型中，尽管野生型（WT）和TRIM21敲除（Trim21^-/-）小鼠均表现出皮肤CD45^+免疫细胞渗透，Trim21^-/-小鼠皮肤中CD11b^+髓系细胞显著增多，且这些细胞中IFN刺激基因Siglec1表达显著升高（图1A、1B）。此外，Trim21^-/-皮肤组织的Ifnb1与Cxcl10 mRNA水平均较WT大幅升高，显示I型干扰素信号被增强（图1C）。皮肤中IgG沉积趋势有所增加，提示局部免疫复合物沉积倾向加重（图1D）。

图1：紫外线B诱导的局部皮肤炎症，Trim21缺失加重髓系细胞浸润及I型干扰素基因表达

2. TRIM21缺失扩增UVB诱导的系统性炎症反应

在全身循环中，Trim21^-/-小鼠经UVB照射后，CD11b^+Ly6G^+中性粒细胞及CD11b^+Ly6C^+炎症性单核细胞比例显著升高（图2A）。其中CCR2^+CD11b^+髓系细胞及Siglec1表达的细胞比例均较WT更高，表明系统性I型干扰素信号被放大（图2B）。血清总IgG水平均明显升高，尽管抗dsDNA IgG无显著变化，提示自发性体液免疫激活（图2C）。

图2：Trim21缺失促进UVB诱导外周血髓系炎症细胞及IgG水平升高

3. TRIM21限制UVB诱导的脾脏炎症及T细胞亚群变化

3周UVB激发后，Trim21^-/-小鼠表现为脾脏明显肿大，脾脏中CD11b^+Ly6G^+中性粒细胞显著增加（图3A、3B），同时髓系细胞上Siglec1表达亦升高（图3C）。脾脏组织Ifnb1及Mx1（一典型I型干扰素刺激基因）表达显著增高（图3D）。此外，Trim21^-/-小鼠脾脏CD4^+ T细胞比例上升，尤其是中央记忆型CD4 T细胞显著增多，提示系统免疫活化与记忆T细胞扩增（图3E、3F）。基因表达分析发现，Trim21^-/-脾脏细胞基因谱呈现中性粒细胞趋化相关基因Mpo、Elane等上调，且DNA损伤反应基因Rad51同样升高，确认炎症与损伤应答激活。

图3：Trim21缺失增强UVB诱导脾脏炎症及记忆型T细胞比例

4. TRIM21缺失加剧UVB诱导的肾脏损伤

Trim21^-/-小鼠肾脏在UVB照射后表现出明显肾小球体积增大及细胞浸润增加，肾小球细胞数显著上升（图4A-C）。此外，肾组织中I型干扰素刺激因子CXCL10蛋白含量增多（图4D），免疫球蛋白G（IgG）沉积显著高于WT（图4E），提示局部免疫复合物介导的肾脏炎症加重。

图4：UVB诱导的肾脏炎症及免疫损伤在Trim21缺失鼠中加重

5. TRIM21通过促进DDX41及STING降解负调控cGAS-STING通路

在分子机制层面，骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）经胞质DNA模拟物ISD刺激后，WT细胞中DDX41与STING蛋白出现时间依赖性降解，而Trim21^-/-细胞中上述蛋白稳定性明显增强（图5A），这与TRIM21介导的泛素化降解功能一致。同样，TRIM21缺失的人类THP-1细胞表现出增强的IFNB1转录反应，且稳定表达TRIM21细胞模型能够恢复抑制功能（补充图3）。此外，基因敲除实验证明，缺失STING（Trim21^-/-Sting^gt/gt双敲突变）可逆转Trim21^-/-诱导的增强Ifnb1表达，强调STING信号通路的中枢作用（图5B）。类似地，TRIM21缺失小鼠的皮肤纤维母细胞及皮肤组织块UVB刺激后，I型干扰素基因表达增强且可被STING抑制剂拮抗（补充图4），指示TRIM21通过对STING途径的调控限制UVB诱导的炎症。

人类数据分析显示，SLE伴有皮肤表现的患者外周血TRIM21转录水平显著下降，且在皮肤纤维母细胞单细胞转录组数据中，TRIM21表达在病变皮肤和非病变皮肤中均低于健康对照（图5D、5E）。这种下调可能为患者对紫外线敏感和I型干扰素高表达环境的重要分子基础。

图5：TRIM21通过促进DDX41与STING蛋白降解负调控cGAS-STING介导的I型IFN响应

讨论

本研究明确揭示TRIM21作为一个负调控因子在限制UVB诱导的局部皮肤及系统性I型干扰素炎症反应中的关键作用。TRIM21缺失不仅加剧了皮肤局部I型干扰素及趋化因子CXCL10的表达，同时导致路径中游感应器DDX41与STING蛋白稳定，使得cGAS-STING介导的IFNβ释放过度活跃，进而引起血液和脾脏的系统性炎症，伴随淋巴细胞比例失衡，从而推动全身性狼疮样疾病表现的发生。肾脏损伤的加重进一步体现了系统炎症的病理特点。尤其值得一提的是，该研究联系了动物模型与临床患者的数据，揭示SLE皮肤及血液中TRIM21表达减少与光敏感相关系统性炎症的潜在关联，为解读SLE光敏感性病理提供了功能性的分子机制。

紫外线引发细胞DNA损伤释放胞质DNA，激活cGAS-STING产生I型干扰素，是驱动SLE发作的关键环节。TRIM21通过促进DDX41和STING的泛素介导降解，抑制过度免疫激活，维护免疫稳态。SLE患者中TRIM21表达下降可能导致此负调控失效，促使环境刺激引发更为猛烈的自身免疫反应。虽然TRIM21作为自身抗原表现出多层面的复杂性，其活性调控尚需进一步探索，例如不同剪接异构体如Ro52γ的功能可能影响其泛素连接酶活性，甚至表现为功能拮抗。

未来研究可进一步阐明TRIM21调节机制，特别是在SLE患者细胞中特定修饰与剪接变异的影响，并探索恢复TRIM21功能作为治疗光敏感性SLE的新策略。此外，该机制是否适用于其他I型干扰素相关的自身炎症病变，也值得深入探讨。

梅斯点评

梅斯编辑：本研究从机制层面深入剖析了TRIM21在紫外线诱导系统性自身免疫炎症中的保护作用，开辟了理解光敏感性SLE发作的全新视角。通过清晰的动物模型与患者多组学数据结合，阐明TRIM21通过靶向cGAS-STING核心通路维持I型IFN信号平衡，显示其潜在的治疗靶点价值。未来可探索促进TRIM21表达或功能的小分子化合物作为干预策略，同时评估其在SLE不同亚型及其他I型IFN介导的疾病中的治疗前景。此研究增进了我们对环境因素如何通过分子机制触发系统炎症的认识，对开发精准免疫调控方案具有指导意义。

原始出处：

Yu Jeong Min, et al. "Loss of TRIM21 drives UVB-induced systemic inflammation by regulating DNA-sensing pathways." Arthritis & Rheumatology, 2024. DOI: 10.1002/art.43273.

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