研究背景

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）经过标准的CHOP和CHOP相关的全身治疗后，R/R PTCL患者的中位无进展生存期（mPFS）仅为5个月，中位总生存期（mOS）为13.7个月。先前，PI3K抑制剂被证明对B细胞和T细胞淋巴瘤有效，但作为一类药物，这些药物有耐受性限制。林普利塞是下一代PI3Kδ抑制剂，对PI3Kδ亚型具有高效和选择性。84例R/R滤泡性淋巴瘤患者的关键单臂I期研究显示，ORR为80%，中位缓解持续时间（mDOR）为12.3个月，中位治疗持续时间为16.7个月。

在这项研究中，林普利塞被证明具有良好的耐受性和安全性。林普利塞最近在中国被批准用于治疗既往接受过二线或二线以上R/R滤泡淋巴瘤患者。在这里，我们报告了linperlisib II期临床试验对PTCL的疗效和安全性。

研究患者基线

2020年3月至2021年3月在中国10个地点招募了43名R/R PTCL患者。研究参与者的人口统计学和基线特征总结于表1。

所有43例患者均纳入安全性和有效性结果分析。所有PTCL亚型均被纳入研究。纳入的患者包括未指定的PTCL（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）、ALK阳性或ALK阴性的ALCL、NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）和单形态嗜上皮性肠细胞淋巴瘤(MEITL；表1)，1例PTCL-NOS患者被确定为滤泡辅助亚型。中位年龄58岁，男性占62.8%。几乎所有入组患者ECOG评分为0-1（41例，95%）。91%的患者患有III或IV期疾病，9%的患者患有II期疾病。既往治疗的总体中位线为二线（范围，1-5），25例患者（58%）既往接受过二线或二线以上治疗，而42%的患者既往仅接受过一线治疗（表1）。最常见的一线治疗是CHOPE或CHOP，其中30.2%的患者为难治性。72.1%的患者对最后一次治疗方案为难治性。最常见的最后治疗是单独化疗（21例，48.8%）、西达胺联合化疗（9例，20.9%）或单独化疗（5例，11.6%），这与中国批准用于R/R PTCL的西达本胺一致。2例患者曾接受同种异体干细胞移植。

研究入排标准

该试验的主要纳入标准为年龄≥18岁，组织学证实的R/R PTCL，根据国际工作组（IWG）至少有一个可测量的病变，以及ECOG评分为0至2。先前接受过抗CD30治疗的ALK阳性ALCL患者被允许入组。难治性疾病被定义为在本研究入组前对最后一种治疗方案无效。复发疾病被定义为在林普利塞治疗前的最后一次治疗有完全缓解（CR）或部分缓解（PR），治疗持续时间至少为6个月。

研究方法

在这项研究中，患者每天服用一次80毫克的林普利塞，给药前1小时和给药后2小时禁食，连续28天为一个周期。患者继续治疗，直到疾病进展，出现不可接受的毒性或满足任何其他规定的停药标准。

研究终点

主要终点是ORR，次要终点是DOR、疾病控制率（DCR）、PFS、6个月和12个月PFS率、OS和安全性。不良事件（AE）按照NCI不良事件通用术语标准v5.0进行分级。安全性评估包括体格检查、ECOG表现状态、临床实验室评估、心电图和其他安全性评估。

ORR定义为出现PR或CR的患者对研究药物治疗的比例。对于入组时骨髓受累的患者，评估骨髓活检以确认CR。DOR定义为从反应开始到疾病进展或死亡的时间。DCR定义为CR、PR和病情稳定（SD）患者的比例。PFS被定义为从研究治疗开始到任何记录的疾病进展或因任何原因死亡的时间，以先到者为准。如果患者从治疗中受益，他们将继续研究治疗，直到疾病进展或无法忍受的毒性。患者随访时间至少为6个月。

研究结果

安全性

在本研究中，林普利塞治疗在R/R PTCL患者中耐受性良好，与以前的研究相比，未观察到新的毒性（10,11）。39例（90.7%）患者经历了至少一次治疗相关AE (TRAE)，18例（41.9%）患者发生了1级或2级事件。最常见的TRAE（发生率≥10%）为中性粒细胞减少症（67.4%）、白细胞减少症（41.9%）、高甘油三酯血症（39.5%）、高胆固醇血症（34.9%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（25.6%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（23.3%）、贫血（23.3%）、肺炎（20.9%）、γ -谷氨酰转移酶升高（16.3%）、血小板减少症（16.3%）、碱性磷酸酶升高（14%）、淋巴细胞减少症（11.6%）、脂肪酶升高（11.6%）、高尿酸血症（11.6%）、窦性心动过缓（11.6%）。高淀粉酶血症(11.6%;表2), 3级及以上TRAE（发生在bb0 - 2%）为中性粒细胞减少症（18.6%）、肺炎（11.6%）、白细胞减少症（4.7%）、γ -谷氨酰转肽酶升高（4.7%）、高甘油三酯血症（2.3%）、血小板减少症（2.3%）、碱性磷酸酶血清升高（2.3%）和脂肪酶升高（2.3%）。该研究报告了1例血淀粉酶升高。在本研究中没有观察到3级或以上的ALT和或AST升高，也没有3级或以上的腹泻。16例（37.2%）患者经历了至少一次严重AE (SAE)，其中11例（25.6%）SAE被认为与研究药物相关，包括肺炎（14.0%）、中性粒细胞计数和白细胞计数下降（2.3%）、胃炎（2.3%）、角膜溃疡（2.3%）和肠道感染(2.3%)。总体安全性数据表明，在本研究中，林普利塞治疗在R/R PTCL患者群体中普遍耐受良好。

疗效

FAS组PTCL患者43例。在数据截止日期2021年9月26日，所有患者均进行了≥6个月的随访，除非出现疾病进展、无法忍受的毒性或退出研究。根据临床方案，40例患者可进行疗效评估。ORR为60.5%（26/43例），15例患者达到CR(35%)，11例患者达到PR(26%)；表3;图1)。10例患者（23%）出现SD。本研究中所有患者的DCR为84%。中位缓解时间为1.9个月（95% CI, 1.7-5.6个月），与第一次放射学评估相对应（图2）。4例患者（9%）在第1周期接受林普利塞治疗进展，在早期再分期评估中证实为进展性疾病（图2）。本研究中CR（15例，35%）的比例大于PR（11例，26%）。在林普利塞治疗期间，6例患者从PR转为CR，2例患者从MSD转为CR，4例患者从SD转为PR。在研究中，PTCL-NOS（41%, 7/17）、AITL（81%, 13/16）、ALK阴性ALCL（40%, 2/5）、ALK阳性ALCL（100%, 1/1）、结外NKTCL（67%, 2/3）和MEITL(100%, 1/1)；值得注意的是，大多数亚型都观察到CR（表3）。在R/R PTCL患者中，林普利塞治疗带来了持久的缓解，mPFS为11.8个月（95%CI, 5.5-NR），mOS为11.1个月（95%CI, 7.4-NR）；6个月和12个月的DOR率分别为71.7% （95%CI, 47.3-86.2）和43.0% (95%CI, 12.4-71.1)（表3）。CR患者的中位随访时间为31.0个月（95%CI, 27.0-32.2），应答者（CR+PR）为31.7个月（95%CI, 27.1-33.3）。此外，在12个月时，达到CR的患者PFS率为84.0% (95% CI, 48.7-95.9)，DOR率为83.6%（95% CI, 48.0-95.7）。38个月后仍未达到最大限度（图3C）。6个月、12个月、24个月和36个月的OS率分别为85.5% （95% CI, 70.6-93.2）、73.1% （95% CI, 56.6-84.1）、58.0% （95% CI, 41.3-71.4）和55.4%(95% CI, 38.9-69.2)（表3）。截至2024年1月10日，9例患者仍然存活，中位随访时间为38.5个月。在本研究中，没有患者在CR后接受同种异体干细胞移植。在15例达到CR的患者中，mOS为14.9个月，6个月和12个月的mOS率分别为83.6% (95% CI, 48.0-95.7)，只有3例患者继续接受治疗。

图1

图2

图3

研究结论

本研究结果支持林普利塞治疗R/R PTCL的进一步研究，具有非常好的临床疗效。

参考文献

[1] Jin J, Cen H, Zhou K, Xu X, Li F, Wu T, Yang H, Wang Z, Li Z, Huang W, Bao H, Xu Z, Qiu L. A Phase Ib Study of Linperlisib in the Treatment of Patients with Relapsed and/or Refractory Peripheral T-cell Lymphoma. Clin Cancer Res. 2024 Oct 15;30(20):4593-4600. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-1194. PMID: 39297621.

Tags： 林普利塞治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤的Ib期研究