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HLA-B27基因分型检测,辅助强直性脊柱炎诊断及遗传风险评估

来源 2025-07-06 12:11:34 医疗资讯

强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis,AS)是一种慢性炎症性疾病,主要侵犯骶髂关节、脊柱、脊柱旁软组织及外周关节,可伴发关节外表现,严重者可发生脊柱畸形和强直。AS是脊柱关节炎(SpA)的原型。SpA是AS、银屑病关节炎、肠病性关节炎等一类具有许多共同特征疾病的统称。2009年国际脊柱关节炎评估协会(ASAS)将主要累及中轴的SpA称为中轴型SpA,包括AS及X线检查未明确骶髂关节炎改变的中轴型SpA。

流行病学调查提示,遗传和环境因素在AS的发病中有重要作用。已证实,AS的发病与人类白细胞抗原(HLA)-B27密切相关,并有明显家族聚集倾向。我国健康人群的HLA-B27阳性率约为6%-8%,而AS患者HLA-B27阳性率高达90%[1]。绘真医学HLA-B27基因检测,可以辅助AS临床诊断和遗传风险评估。

表1 绘真医学强直性脊柱炎HLA-B27基因检测简介

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一、HLA-B27基因简介

人类白细胞抗原(HLA)的基因组图谱跨度约为7.6Mb,位于6号染色体短臂上。经典的HLA基因座标记为-A、-B和-C(即I类)和-DRB1、-DQB1和-DPB1(即II类)。HLA具有高度遗传多态性,截止2024年1月已发现HLA等位基因数量为38008个。

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图1 HLA相关基因在染色体上的分布位置

世界卫生组织HLA因子命名委员会制定了HLA等位基因的命名原则,它涉及多条规定,主要是采用4个区域的数字进行等位基因的区分,每个区域中间用冒号分开,以HLA-A*01:01:01:02N为例。第1个区域数字用于描述等位基因所属的家族,多数与血清学家族相对应;第2个区域数字表示编码区改变;第3个区域数字表示编码区同义突变;第4个区域数字表示内含子或5’或3’非编码区的变异。此外,异常表达的等位基因在名称后加上后缀,如N、L、S、C、A、Q[2]

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图2 HLA-A*01:01:01:02N命名示意

HLA-B27基因位于染色体6p,全长约3.4kb,包括8个外显子和7个内含子。HLA-B27基因的多态性集中在第2、3外显子,通常表型为几个氨基酸的不同。目前,已知的亚型达200多种,其中B27:05最常见,被认为是其他B27亚型的共同祖先[3]。多种疾病与HLA-B27阳性相关,例如强直性脊柱炎、反应性关节炎、银屑病关节炎等。若临床有需要,这些患者都可以送检HLA-B27基因检测,提示HLA-B亚型,不解读。

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图3 HLA-B27相关疾病及其阳性率

二、HLA-B27基因检测,辅助AS临床诊断

《强直性脊柱炎诊疗规范》指出,目前仍采用1984年修订的AS纽约诊断标准。对一些暂时不符合上述标准者,可参考有关SpA分类标准,例如ASAS制定的中轴型SpA分类标准和外周型SpA分类标准。

1984年修订的AS纽约标准:①下腰背痛持续至少3个月,疼痛随活动改善,但休息不减轻;②腰椎在前后和侧屈方向活动受限;③胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常参考值;④双侧骶髂关节炎II-IV级,或单侧骶髂关节炎III-IV级。如患者符合第4条,并符合第1-3条中的任意1条可诊断AS。

2009年ASAS制定的中轴型SpA分类标准:起病年龄<45岁和腰背痛>3个月的患者,加上符合下述中1项标准:①影像学提示骶髂关节炎,加上≥1个下述SpA特征;②HLA-B27阳性,加上≥2个下述其他SpA特征。SpA特征包括:①炎性背痛;②关节炎;③附着点炎(跟腱);④眼葡萄膜炎;⑤指/趾炎;⑥银屑病;⑦克罗恩病/溃疡性结肠炎;⑧对NSAIDs反应良好;⑨SpA家族史;⑩HLA-B27阳性;⑪CRP升高。

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图4 2009年ASAS制定的中轴型SpA分类标准

2011年ASAS制定了外周型SpA分类标准:对目前无炎性背痛、仅存在中轴以外的外周症状的患者,出现有关节炎、附着点炎或指(趾)炎中任意一项时,加上下述其中一种情况,即可确诊为外周型SpA:(1)加上下述任意一项SpA临床特征:①葡萄膜炎;②银屑病;③克罗恩病/溃疡性结肠炎;④前驱感染;⑤HLA-B27阳性;⑥影像学提示骶髂关节炎。(2)加上下述至少两项其他SpA临床特征:①关节炎;②附着点炎;③指(趾)炎;④炎性背痛既往史;⑤SpA家族史[1]

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图5 2011年ASAS制定的外周型SpA分类标准

国内一项研究入组了407例中国人群,其中318例AS患者,89例健康人。HLA-B基因检测提示,252例(79.24%)患者检出HLA-B27阳性,其中224例为HLA-B27:04亚型,仅有2例患者为HLA-B27:04为纯合子,其他均为杂合子[4]

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图6 HLA-B27阳性和阴性人群不同亚型的人数

三、HLA-B27基因检测,辅助AS遗传风险评估

AS是临床上常见的一种具有高度遗传性的慢性炎症性疾病。超过90%的遗传性AS与HLA-B27基因相关,这种强相关性已被多个研究证实。在HLA-B27的众多亚型中,B27:02、B27:04、B27:05与AS具有最强的相关性[5]。HLA-B27相关AS属于常染色体显性遗传,若父母携带该基因,子女有50%的概率遗传,外显率约为20%[6]

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图7 HLA不同亚型与罹患AS的风险关系[3]

一项临床研究入组6例中国AS患者及其家族86位成员,进行HLA-B27基因型分析。结果提示,HLA-B27阳性30人,阳性率为34.9%,其中罹患AS为11人(36.7%),而正常人罹患AS的概率为2.3%,两者比值为16:1,家族成员罹患AS的风险远高于正常人群。另外,在6例患者家系中AS患者的HLA-B27阳性率为100%,且都为HLA-B27:04亚型,说明HLA-B27:04与AS的强关联性。另外,该研究团队又分析了158例AS患者中43个家庭父母之一为HLA-B27阳性子一代的HLA-B27阳性和AS患病情况。结果表明,子一代的HLA-B27阳性率为63.2%,患AS的几率为30.26%,男女比例为4.4:1[7]

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图8 HLA-B27表型及AS患者数在子一代中的情况

若HLA-B27阳性且有家族史,建议定期检查炎症指标(如CRP、ESR)和影像学检查(如MRI)。除HLA-B27基因外,ERAP1(内质网氨基肽酶1)、IL-23/IL-17炎症轴相关基因、TNF-α等多种基因均与AS易感性相关。

参考文献:

[1]王蔼平. "强直性脊柱炎诊疗规范." 全国第七届中西医结合风湿病学术会议论文汇编 2008.

[2]中国血小板基因数据库协作组,浙江省血液中心,朱发明.人类白细胞抗原基因分型方法分辨水平的专家共识[J].中国输血杂志, 2024, 37(7):721-727.DOI:10.13303/j.cjbt.issn.1004-549x.2024.07.001.

[3]Hwang, Mark C et al. “Ankylosing spondylitis risk factors: a systematic literature review.” Clinical rheumatology vol. 40,8 (2021): 3079-3093. doi:10.1007/s10067-021-05679-7

[4]Wu, Xinyu et al. “The Clinical Characteristics of Other HLA-B Types in Chinese Ankylosing Spondylitis Patients.” Frontiers in medicine vol. 7 568790. 8 Jan. 2021, doi:10.3389/fmed.2020.568790

[5]任伟凡,胡劲涛,全仁夫,等.强直性脊柱炎易感基因的相关研究进展[J].中医正骨, 2019, 31(4):4.DOI:CNKI:SUN:ZYZG.0.2019-04-013.

[6]Rubin, L A et al. “Investigating the genetic basis for ankylosing spondylitis. Linkage studies with the major histocompatibility complex region.” Arthritis and rheumatism vol. 37,8 (1994): 1212-20. doi:10.1002/art.1780370816

[7]王小敏,赵英,蔡俊宏,等.强直性脊柱炎及HLA-B27的遗传倾向研究[J].现代预防医学, 2009, 36(22):4.DOI:CNKI:SUN:XDYF.0.2009-22-047.

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