强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱、脊柱旁软组织及外周关节，可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直。AS是脊柱关节炎（SpA）的原型。SpA是AS、银屑病关节炎、肠病性关节炎等一类具有许多共同特征疾病的统称。2009年国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）将主要累及中轴的SpA称为中轴型SpA，包括AS及X线检查未明确骶髂关节炎改变的中轴型SpA。

流行病学调查提示，遗传和环境因素在AS的发病中有重要作用。已证实，AS的发病与人类白细胞抗原（HLA）-B27密切相关，并有明显家族聚集倾向。我国健康人群的HLA-B27阳性率约为6%-8%，而AS患者HLA-B27阳性率高达90%^[1]。绘真医学HLA-B27基因检测，可以辅助AS临床诊断和遗传风险评估。

表1 绘真医学强直性脊柱炎HLA-B27基因检测简介

一、HLA-B27基因简介

人类白细胞抗原（HLA）的基因组图谱跨度约为7.6Mb，位于6号染色体短臂上。经典的HLA基因座标记为-A、-B和-C（即I类）和-DRB1、-DQB1和-DPB1（即II类）。HLA具有高度遗传多态性，截止2024年1月已发现HLA等位基因数量为38008个。

图1 HLA相关基因在染色体上的分布位置

世界卫生组织HLA因子命名委员会制定了HLA等位基因的命名原则，它涉及多条规定，主要是采用4个区域的数字进行等位基因的区分，每个区域中间用冒号分开，以HLA-A*01:01:01:02N为例。第1个区域数字用于描述等位基因所属的家族，多数与血清学家族相对应；第2个区域数字表示编码区改变；第3个区域数字表示编码区同义突变；第4个区域数字表示内含子或5’或3’非编码区的变异。此外，异常表达的等位基因在名称后加上后缀，如N、L、S、C、A、Q^[2]。

图2 HLA-A*01:01:01:02N命名示意

HLA-B27基因位于染色体6p,全长约3.4kb，包括8个外显子和7个内含子。HLA-B27基因的多态性集中在第2、3外显子，通常表型为几个氨基酸的不同。目前，已知的亚型达200多种，其中B27：05最常见，被认为是其他B27亚型的共同祖先^[3]。多种疾病与HLA-B27阳性相关，例如强直性脊柱炎、反应性关节炎、银屑病关节炎等。若临床有需要，这些患者都可以送检HLA-B27基因检测，提示HLA-B亚型，不解读。

图3 HLA-B27相关疾病及其阳性率

二、HLA-B27基因检测，辅助AS临床诊断

《强直性脊柱炎诊疗规范》指出，目前仍采用1984年修订的AS纽约诊断标准。对一些暂时不符合上述标准者，可参考有关SpA分类标准，例如ASAS制定的中轴型SpA分类标准和外周型SpA分类标准。

1984年修订的AS纽约标准：①下腰背痛持续至少3个月，疼痛随活动改善，但休息不减轻；②腰椎在前后和侧屈方向活动受限；③胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常参考值；④双侧骶髂关节炎II-IV级，或单侧骶髂关节炎III-IV级。如患者符合第4条，并符合第1-3条中的任意1条可诊断AS。

2009年ASAS制定的中轴型SpA分类标准：起病年龄＜45岁和腰背痛＞3个月的患者，加上符合下述中1项标准：①影像学提示骶髂关节炎，加上≥1个下述SpA特征；②HLA-B27阳性，加上≥2个下述其他SpA特征。SpA特征包括：①炎性背痛；②关节炎；③附着点炎（跟腱）；④眼葡萄膜炎；⑤指/趾炎；⑥银屑病；⑦克罗恩病/溃疡性结肠炎；⑧对NSAIDs反应良好；⑨SpA家族史；⑩HLA-B27阳性；⑪CRP升高。

图4 2009年ASAS制定的中轴型SpA分类标准

2011年ASAS制定了外周型SpA分类标准：对目前无炎性背痛、仅存在中轴以外的外周症状的患者，出现有关节炎、附着点炎或指（趾）炎中任意一项时，加上下述其中一种情况，即可确诊为外周型SpA：（1）加上下述任意一项SpA临床特征：①葡萄膜炎；②银屑病；③克罗恩病/溃疡性结肠炎；④前驱感染；⑤HLA-B27阳性；⑥影像学提示骶髂关节炎。（2）加上下述至少两项其他SpA临床特征：①关节炎；②附着点炎；③指（趾）炎；④炎性背痛既往史；⑤SpA家族史^[1]。

图5 2011年ASAS制定的外周型SpA分类标准

国内一项研究入组了407例中国人群，其中318例AS患者，89例健康人。HLA-B基因检测提示，252例（79.24%）患者检出HLA-B27阳性，其中224例为HLA-B27:04亚型，仅有2例患者为HLA-B27:04为纯合子，其他均为杂合子^[4]。

图6 HLA-B27阳性和阴性人群不同亚型的人数

三、HLA-B27基因检测，辅助AS遗传风险评估

AS是临床上常见的一种具有高度遗传性的慢性炎症性疾病。超过90%的遗传性AS与HLA-B27基因相关，这种强相关性已被多个研究证实。在HLA-B27的众多亚型中，B27:02、B27:04、B27:05与AS具有最强的相关性^[5]。HLA-B27相关AS属于常染色体显性遗传，若父母携带该基因，子女有50%的概率遗传，外显率约为20%^[6]。

图7 HLA不同亚型与罹患AS的风险关系^[3]

一项临床研究入组6例中国AS患者及其家族86位成员，进行HLA-B27基因型分析。结果提示，HLA-B27阳性30人，阳性率为34.9%，其中罹患AS为11人（36.7%），而正常人罹患AS的概率为2.3%，两者比值为16:1,家族成员罹患AS的风险远高于正常人群。另外，在6例患者家系中AS患者的HLA-B27阳性率为100%，且都为HLA-B27:04亚型，说明HLA-B27:04与AS的强关联性。另外，该研究团队又分析了158例AS患者中43个家庭父母之一为HLA-B27阳性子一代的HLA-B27阳性和AS患病情况。结果表明，子一代的HLA-B27阳性率为63.2%，患AS的几率为30.26%，男女比例为4.4:1^[7]。

图8 HLA-B27表型及AS患者数在子一代中的情况

若HLA-B27阳性且有家族史，建议定期检查炎症指标（如CRP、ESR）和影像学检查（如MRI）。除HLA-B27基因外，ERAP1（内质网氨基肽酶1）、IL-23/IL-17炎症轴相关基因、TNF-α等多种基因均与AS易感性相关。

参考文献：

[1]王蔼平. "强直性脊柱炎诊疗规范." 全国第七届中西医结合风湿病学术会议论文汇编 2008.

[2]中国血小板基因数据库协作组,浙江省血液中心,朱发明.人类白细胞抗原基因分型方法分辨水平的专家共识[J].中国输血杂志, 2024, 37(7):721-727.DOI:10.13303/j.cjbt.issn.1004-549x.2024.07.001.

[3]Hwang, Mark C et al. “Ankylosing spondylitis risk factors: a systematic literature review.” Clinical rheumatology vol. 40,8 (2021): 3079-3093. doi:10.1007/s10067-021-05679-7

[4]Wu, Xinyu et al. “The Clinical Characteristics of Other HLA-B Types in Chinese Ankylosing Spondylitis Patients.” Frontiers in medicine vol. 7 568790. 8 Jan. 2021, doi:10.3389/fmed.2020.568790

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[6]Rubin, L A et al. “Investigating the genetic basis for ankylosing spondylitis. Linkage studies with the major histocompatibility complex region.” Arthritis and rheumatism vol. 37,8 (1994): 1212-20. doi:10.1002/art.1780370816

[7]王小敏,赵英,蔡俊宏,等.强直性脊柱炎及HLA-B27的遗传倾向研究[J].现代预防医学, 2009, 36(22):4.DOI:CNKI:SUN:XDYF.0.2009-22-047.

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