论坛导读：肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种病程迅速的神经退行性疾病，以运动神经元功能障碍为特征，导致进行性残疾和死亡。临床研究显示多达 50% 的 ALS 患者可以出现不同程度的认知功能障碍，有一些可以发展为 FTD，而 FTD 进展期的患者也可出现 ALS 的临床表现；而且，在同一个家系中，甚至同一患者身上可以同时发生 ALS 和 FTD。病理研究在绝大多数 ALS 和 FTD 最常见的病理类型—泛素阳性的 FTLD(FTLD-U) 患者中发现神经元中存在 TDP-43 阳性聚集物，FUS 突变的 ALS 患者和一部分 FTD 患者的神经元中也可见相同的 FUS 阳性聚集物。  随着遗传学的发展，近年来陆续发现一些基因的突变既可以导致 ALS 的表型，也可以导致 FTD 的表型，甚至可以同时表现为 ALS 和 FTD 的表型。

肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）和额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia，FTD）是成人发病的进行性神经退行性疾病，如同两颗可怕的 “定时炸弹”，无情地摧毁着人们的神经系统。FTD是一种痴呆亚型，主要通过行为改变和语言缺陷来识别。ALS是最常见的运动神经元疾病，患者主要临床表现为运动功能障碍，但高达50%的患者会出现认知和(或)行为障碍。从表面上看，ALS的运动障碍和FTLD的认知障碍的表现方式截然不同。此外，它们主要影响的大脑区域也截然不同。然而，医生和科学家们多年来已经注意到了一些相似之处。大约15%的FTD患者出现ALS症状，现在认为这两个疾病在临床、病理学和遗传学具有相似性，被认为是常见疾病谱的一部分，形成FTD-ALS这一谱系疾病。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）与额颞叶痴呆（FTD）是罕见的神经退行性疾病，分别以运动功能障碍和认知、行为及语言障碍为主要特征，近年来逐渐被认为属于同一连续谱系疾病，即肌萎缩侧索硬化-额颞叶谱系障碍（ALS-FTSD）。已有研究表明，生活方式相关因素在神经退行性疾病发生与进展中发挥重要作用。ALS和FTD都是灾难性的不治之症。ALS是一种进行性神经退行性疾病，它牵涉到控制随意肌的运动神经元的丢失。大概10%的ALS是家族性的，即遗传自父母，由患者DNA的遗传突变所致。剩下90%的病例被分类为偶发病例，发生于无家族史的人群。FTD与之相似，原名是Pick病，它是最常见的早发型痴呆症之一，仅次于阿尔茨海默病。FTD是由额叶或颞叶的神经元丢失所导致。

值得注意的是，额叶皮层神经元也经常参与其中。诊断后的平均生存期为3至5年，发病率为10万分之1.7，患病率为10万分之5。90%的ALS病例是散发性的，10%是家族性的，继发于任何多种基因突变，包括C9ORF72、SOD1、FUS和TDP-43。高达41%的ALS患者也有以行为或认知功能障碍为特征的额颞叶异常，与本病例相似。有趣的是，多达20%的额颞叶功能障碍患者随后会发展为运动神经元疾病。

C9orf72基因中的六核苷酸重复扩增(HREs)是与肌萎缩侧索硬化-额颞叶谱系障碍(ALS-FTSD)相关的最常见突变之一。C9orf72 HRE相关疾病的临床表现是可变的；陈述可能涉及与ALS-FTSD相关的运动或认知症状，或其他症状，如帕金森综合征和精神病。尽管p62、TDP-43和二肽重复蛋白(DPR)沉积是一个看似统一的神经病理学表型，这种异质性仍然存在。临床异质性有可能成为包括ALS-FTSD患者在内的临床试验中的一个大的混杂因素，这些临床试验通常采用基于临床表型的结果指标。

ALS和FTD患者体内名为星形胶质细胞的神经细胞会释放一种无机多磷酸盐，这种多磷酸盐导致了这些疾病标志性的运动神经元死亡。星形胶质细胞——大脑和脊髓中的胶质细胞——可能释放一种或多种毒性因子，从而导致运动神经元死亡。Neuron发表的一项研究为此提供了证据：产生神经毒性的罪魁祸首是一种常见的无机多磷酸盐，科学家发现小鼠和人类中存在一系列ALS/FTD相关突变（包括SOD1,TARDBP和C9ORF72）的星形胶质细胞都会释放这种物质。这个毒性因子名为多磷酸盐（polyP），它是一种无处不在的负电荷无机生物高分子，广泛存在于从细菌到哺乳动物的各种有机生物的细胞中。这些多磷酸盐在细胞中行使大量功能：存储能量，形成细胞膜通道，控制基因活性，调节酶和应激反应。

Cell发表的一项新研究发现ALS和FTLD在细胞和分子水平上表现出显著的重叠，这项从73名被诊断为ALS、FTLD或神经系统未受影响的捐赠者的死后大脑样本中，追踪了62万个细胞的RNA表达模式，这些细胞跨越运动皮层和前额叶皮层的44种不同细胞类型。研究显示在分子和细胞水平上，发现这两种疾病中的变化几乎完全相同，并且影响了这两个区域中几乎相同的细胞类型亚群。而且在这两种疾病中，最脆弱的神经元所表达的基因以及这些基因在每种疾病中的表达变化几乎完全相同。在已知会导致进行性瘫痪并最终死亡的ALS中，大脑中最濒危的细胞是运动皮层第5层种的上运动神经元（upper motor neuron, UMN）。与此同时，行为变异型额颞叶痴呆症（behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD）是最常见的FTLD类型，其特征是人格和行为的改变，最脆弱的神经元是纺锤体神经元，它们分布在更多额叶脑区的第5层。

ALS中的认知和行为障碍是异质性的，代表了ALS-额颞叶谱系障碍(ALS-FTSD)的一系列变化。神经心理学在确定ALS-FTSD的中频谱范围方面发挥了关键作用；执行力、语言流畅、社会认知和语言障碍很常见，冷漠是最普遍的行为变化。使用一系列成像技术在灰质和白质中显示了这些损伤背后的脑功能障碍，并且显示了特定的认知缺陷可以预测特定脑区中的TAR DNA结合蛋白43病理学。包括爱丁堡认知和行为ALS筛查(ECAS)和ALS认知行为筛查(ALS-CBS)在内的评估工具已在不同语言中得到充分验证和标准化，现已纳入临床试验。FTD 根据临床特征，可分为行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD)、语义性痴呆（SD）和进行性非流利性失语（PNFA）三种主要的临床亚型，其中 SD 和 PNFA 又可归为原发性进行性失语（PPA）。

在ALS影像学中，SWI上的这种低信号在初级运动皮层中是明显的。最近的进展使得能够用百万分之一的磁化率绘图来量化这种沉积。铁沉积在初级运动皮层的晚期病例甚至可能导致常规T2加权像上的低信号。正如所料，延髓发作的ALS可能显示在初级运动皮质的面部区域铁沉积增加。皮质脊髓束中T2流体衰减反转恢复信号增加是ALS特有的，但不如中央前回中铁沉积敏感。磁共振波谱显示初级运动皮质中N-乙酰天冬氨酸代谢物减少。扩散张量成像已经证明ALS患者最明显的变化发生在皮质脊髓束。其他涉及的区域包括额叶白质、脑干和海马区。ALS的形态测量显示原发性运动皮质萎缩。额叶、颞叶和顶叶萎缩也被描述过。

ALS-FTD 的诊断要求同时满足 ALS 的诊断标准和 FTD 的诊断标准，ALS 的诊断标准多采用在 1998 年修订的 El Escorial 诊断标准基础上提出的 Awaji 诊断标准，其诊断要求在延髓、脊髓颈段、胸段和腰段四个体区至少有两个体区同时存在上运动神经元损害和下运动神经元损害的证据。临床上没有实验室发现可以确诊ALS因此，在考虑ALS之前，排除可逆的诊断是很重要的。这些疾病包括多灶性神经病、莱姆病、B12缺乏情况下的亚急性联合变性和甲状腺疾病。ALS的病理生理学仍不清楚。虽然尸体解剖已经证明运动皮层小胶质细胞中铁沉积，但这是否与神经元变性或ALS发病机制有关仍不确定。

当存在执行或语言功能障碍的证据时，ALS-认知障碍的诊断成立。ALS-行为障碍的特征是存在冷漠和行为症状(包括失去同情心/同理心、精神病症状和过度劳累)。当前两个诊断标准都满足时，ALS合并认知和行为障碍被诊断为ALS。ALS-FTD的特点是认知功能障碍的存在，符合FTD的诊断。值得注意的是，不符合FTD标准的ALS-FTSD亚型是否最终发展为ALS-FTD仍然不确定。

目前的治疗模式不能提供显著的临床益处。FDA批准的ALS药物包括利鲁唑和依达拉奉。依达拉奉的作用机制涉及减少氧化应激，而利鲁唑的作用机制涉及减少过度的神经元放电。支持性治疗包括使用咳嗽辅助设备和通气支持来减少吸入。未来的方向，包括基因治疗，正在研究中。这种治疗包括通过病毒递送治疗性基因或沉默元件。

尽管我们对ALS和ALS-FTSD的基础科学知识有了长足的进步，但这种复杂的病理学仍然难以诊断和管理。诊断成像模式、基因组学和临床药物的未来进展可能会进一步阐明这种神经退行性疾病的病理生理学和管理。

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