病例

患儿女，4d，足月顺产，生后 Apgar评分10分，但于生后10min 即出现全身皮肤、粘膜青紫，尤以哭闹时为重，吸氧后无缓解，易激惹。 患儿之母在孕产期无食不新鲜蔬菜史，无服药史，但其母为铅笔厂工人，自怀孕至分娩一直接触油漆。体检：体温36℃，脉搏156次／min，呼吸58次／min，体重2．5kg 患儿发育正常，营养欠佳。 全身皮肤、 粘膜呈灰蓝色，以口周及指（ 趾） 端显著，无出血点。前囟张力不高，颈无抵抗，心肺未见异常，肝脾未触及。 心脏 B 超未见异常，血红蛋白245g／L，白细胞10．3×109 ／L，淋巴细胞 0.30，中性粒细胞0.65，单核细胞0.04，网织红细胞0.01，尿、粪常规正常，取静脉血检查呈棕褐色，在空中振荡颜色不变。

治疗经过：用 VitC 1g 加入葡萄糖中静脉滴注，每日一次，3d 后青紫减轻，一周后明显减轻，病情稳定出院。出院后继续服用 VitC 20d，随诊3个月，生长发育正常。

病因分析：其母孕期一直接触油漆。油漆中含苯胺及亚硝酸盐，经皮肤及呼吸道慢性吸收，胎儿、新生儿的高铁血红蛋白还原系统酶的活性不足，当接触少量氧化剂时，正常人一般不引起高铁血红蛋白血症，新生儿则可出现。其母孕期已做保健查体，因医师对油漆的成分不了解而未能早期正确指导。

高铁血红蛋白血症病理生理学

新生儿高铁血红蛋白血症是一种以青紫和低氧血症为临床表现的罕见疾病。细胞色素b5还原酶异常以及血红蛋白M症是引起遗传性高铁血红蛋白血症的主要原因。氧分子通过电子转移与血红蛋白结合，在靠近血红蛋白的位置产生超氧离子，使得脱氧或含氧血红蛋白中血红素基团的Fe2+氧化为Fe3+，从而形成高铁血血红蛋白（MetHb），阻碍氧气释放。内源性氧化反应通常以每天大约3%的速度将血红蛋白转化为MetHb，机体通过NADPH依赖的CYB5R参与MetHb的还原过程，使MetHb保持在正常范围内。当暴露于氧化剂或其代谢物时，血红蛋白向MetHb的转化增加，超过自身保护作用的能力，导致具有临床意义的MetHb增加。

高铁血红蛋白血症病因

新生儿MetHb升高的原因可能有三点：(1)胃液的酸碱度较低，细菌(如大肠杆菌)易于繁殖，可将硝酸盐还原成亚硝酸盐；(2)新生儿的高铁血红蛋白还原酶活性较低，约为成人的50%~60%；(3)HbF水平较高，比成人血红蛋白更容易氧化，特别是对于早产儿。

高铁血红蛋白血症临床表现

新生儿高铁血红蛋白血症的临床表现轻重不一，主要表现为青紫、面色苍白、中枢神经系统抑制、代谢性酸中毒等，其中青紫是最早出现且严重的临床症状。成人及儿童 MetHb≥15% 时出现青紫，而新生儿期 MetHb>2% 即可出现青紫。青紫的严重程度取决于 MetHb 的百分比、增加速度、患儿自身清除能力以及身体状态。此外，贫血严重的患儿症状更明显，因功能性血红蛋白水平更低。暴露于氧化应激环境的持续时间和严重程度也会影响症状程度。当新生儿出生后出现不明原因的青紫且氧疗无效、血液呈棕褐色、低外周血氧饱和度与高动脉血氧饱和度相差 5% 以上时，应高度怀疑高铁血红蛋白血症。

高铁血红蛋白血症治疗

一般治疗 ：可静脉补液和吸氧，必要时机械通气支持。轻度症状者吸氧治疗可提高剩余正常血红蛋白的携氧能力，并停止使用致病药物。在健康个体中，红细胞可通过 CYB5R 途径以每小时约 15% 的速率将 MetHb 还原为血红蛋白。足够的葡萄糖是保证内源性还原酶有效的前提条件，因为它可通过磷酸己糖旁路形成 NADPH，这是亚甲蓝发挥作用的必要条件。所以，新生儿腹泻和酸中毒引起的高铁血红蛋白血症可通过积极补充液体和碳酸氢盐来改善。

亚甲蓝 ：降低 MetHb 水平的主要药物。它通过接受来自 NADPH 的电子起作用，同时其代谢产物可将红细胞中的 Fe³⁺ 还原为 Fe²⁺ 。通常起始剂量为 1~2mg/kg（0.2ml/kg 的 1% 溶液），在 3~5 分钟内静脉输注。若 30~60 分钟内 MetHb 未显著下降，可按 1mg/kg 重复给药。但需注意，随着亚甲蓝反复使用及剂量增加，可能会导致作为氧化剂的亚甲蓝水平升高，而作为还原剂的白亚甲蓝水平不变，使高铁血红蛋白血症恶化风险增加，故使用亚甲蓝时应谨慎选择合适剂量。且亚甲蓝治疗后，若病情恶化，应紧急换血。另外，高铁血红蛋白血症合并葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症伴明显溶血性贫血的患者，在亚甲蓝给药后可能出现亨氏体溶血性贫血，所以在使用亚甲蓝前应进行 G6PD 缺乏症检测，紧急情况下至少询问家族史，了解是否来自 G6PD 缺乏症高发区。对于血红蛋白 M 症和不稳定的血红蛋白，亚甲蓝和维生素 C 治疗均无效，应避免使用。

维生素 C ：可减少过度氧化应激，也能直接降低 MetHb，但反应速度慢，通常需多次给药，可能 24 小时或更长时间才能降低 MetHb 水平，单独使用效果不佳。当亚甲蓝不可用以及在高铁血红蛋白血症合并 G6PD 缺乏症时，维生素 C 是首选治疗方法。儿童剂量范围从 0.5g 每 12 小时 1 次共 16 剂到 1g 每 4 小时 1 次共 8 剂不等，但目前新生儿使用维生素 C 的安全性及剂量均不明确，有文献报道 MetHb 患者合并 G6PD 缺乏时使用大剂量维生素 C 可诱发溶血，因此使用维生素 C 前也需完善 G6PD 检测。

N - 乙酰半胱氨酸 ：体外研究表明其可作为辅助因子增强还原性、增加细胞内谷胱甘肽。患有高铁血红蛋白血症和 G6PD 缺乏症，以及由乙酰氨基酚引起的高铁血红蛋白血症患者可考虑使用。

核黄素（维生素 B₂） ：可通过 NADH 加速降低 MetHb 水平，在遗传性高铁血红蛋白血症中使用核黄素有效，剂量为 20~30mg 每日 1 次或 20mg 每日 3 次，但相关研究较少。

其他治疗 ：严重的 MetHb 患者在排除 G6PD 前或因合并 G6PD 无法使用亚甲蓝或者维生素 C 时，高氧治疗可能是一种可行的方法，其可加速 MetHb 的降解。天然抗氧化剂咖啡因的代谢物 1-MU 能有效抵消亚硝酸盐的作用，且咖啡因在早产儿原发性呼吸暂停中广泛应用，早产儿又是高铁血红蛋白血症的高发人群，因此咖啡因有望成为替代方案之一，但目前尚未有早产儿使用咖啡因对 MetHb 影响的相关报道。

综上，新生儿高铁血红蛋白血症是一种罕见病，症状性高铁血红蛋白血症易被误诊、漏诊，无症状性高铁血红蛋白血症诊断更是困难，即使早期确诊，也可能因缺乏基因学证据而导致错误治疗，延误病情。因此，对这类患儿应尽早明确病因，及时、快速、有效治疗。MetHb 易于监测，可能是反映多种疾病严重程度、预测疾病预后的指标之一。

参考资料

1，陈凤香. 新生儿高铁血红蛋白血症一例 : [J]. 中华围产医学杂志,2001,04(01)：47-47.

2，刘彪  张国庆.新生儿高铁血红蛋白血症研究进展.国际儿科学杂志, 2022,49(11) : 744-748.

Tags： 出生 10 分钟全身青紫！吸氧后无缓解，这种疾病你能想到吗？