多发性骨髓瘤（MM） 是第二常见的血液肿瘤，其中IgD亚型仅占病例的<2%，但具有侵袭性强、发病年龄轻、髓外病变发生率高、肾功能不全多见等特点。IgD型MM患者中位总生存期仅约3年，显著差于其他亚型。

杜鹃教授团队开展研究，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞B细胞受体测序（scBCR-seq），揭示了IgD型MM在克隆构成、转录组学、基因组改变及肿瘤微环境方面的独特特征。近日发表于《Haematologica》。

研究方法

样本来源：上海长征医院37例骨髓样本（13例IgD型MM，24例非IgD型MM）。

技术平台：10× Genomics单细胞转录组及免疫组测序

数据分析：使用Seurat、InferCNV、LIANA、Dandelion、cNMF等工具进行数据处理及分析。

研究结果

BCR特征

IgD型MM与非IgD型MM均以单克隆为主，但存在多个亚克隆，提示肿瘤内异质性。

发现部分细胞具有相同VDJ但不同免疫球蛋白亚型，提示肿瘤形成后可能发生抗体类别转换。

IgD型MM的BCR在CDR3基序上与其他类型的MM相比似乎具有更相似的物理化学性质。

染色体异常

IgD型MM中1q+频率更高（76.9% vs 非IgD型MM 62.5%，P=0.47），可能其与不良预后相关。

转录组差异

内质网应激、未折叠蛋白反应、能量代谢通路在IgD型MM中显著富集。

cNMF分析发现一个与蛋白质加工相关的元程序（Metaprogram 2），在IgD与非IgD型MM间表达差异显著。可能与硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）疗效相关，也解释了为何IgD患者使用来那度胺可能获益更佳。

IgD型MM中BCL2表达显著上调，无论是否伴有t(11;14)，提示IgD型MM可能对维奈克拉（BCL2抑制剂） 联合IMiD治疗方案敏感，值得进一步临床探索。

肿瘤微环境特征

IgD型MM骨髓中B细胞组成异常，未成熟B细胞比例显著升高（IgD: 21% vs 非IgD: 7%）；成熟B细胞比例降低（IgD: 27% vs 非IgD: 83%）。

未成熟B细胞中BCR信号通路相关基因（如BANK1, BLK, RAG2）表达异常，可能会减少BCR信号传导，从而造成B细胞成熟和存活障碍。

细胞通讯分析显示IgD-MM中CD23、TNFSF13B、MIF、HMGB1等与B细胞发育成熟相关通路存在差异。表明B细胞亚型比例的变化可能与BME的影响有关。肿瘤微环境与肿瘤之间的相互作用因亚型而异，对肿瘤发展的造成不同影响。

总结

该研究首次系统揭示了IgD型MM在单细胞层面的分子与微环境特征，为其精准诊断与个体化治疗提供了理论依据和新方向。

IgD型MM在转录组、免疫组、肿瘤微环境层面均表现出与其他MM亚型显著不同的特征。

1q+、BCL2高表达、未成熟B细胞增多等特征可能与其侵袭性相关。

可能更适合IMiD（如来那度胺）联合维奈克拉的治疗方案；需谨慎使用硼替佐米（PI），因其可能疗效较差。

需进一步扩大样本量和开展前瞻性临床试验验证这些发现。

参考文献

Tiancheng Luo, Xinyi Zhou, Xi Chen, Jin Liu, Ying Yang, Xiaoli Hu, Jing Li and Juan Du. Single-cell analysis unveils distinct transcriptional alterations and cellular origins in IgD multiple myeloma. Haematologica. 2025 Oct 30. doi: 10.3324/haematol.2025.288418

Tags： 疑难罕见IgD型多发性骨髓瘤—杜鹃教授团队通过单细胞分析揭示独特的转录组改变和细胞起源