癌症若是一场细胞间的旷日持久战，那么免疫细胞便是这场战争里最忠诚的前线士兵。尤其是树突状细胞，它们负责侦查、传递情报，是训练抗肿瘤“战士”的关键角色。然而，在肿瘤微环境这个极具敌意的“战场”，这些“游侠”却渐渐消失，难以向淋巴结输送信号，导致免疫战力大打折扣。那么，背后究竟发生了什么？

2025年6月25日，西湖大学医学院周挺课题组在国际权威杂志《Nature》发表了重磅研究成果，揭示了树突状细胞在迁移过程中的关键调控机制，并且指出肿瘤微环境通过抑制Pde5/cGMP信号轴，限制了树突状细胞的迁移能力。更令人振奋的是，团队发现了利用“老药”西地那非（一种Pde5抑制剂）重新激活树突状细胞迁移能力的可能性，打开了肿瘤免疫治疗新的思路。

 

周挺（左）和该论文两位第一作者汤海潮（中）韦宗仿（右）

本文将带您全面解读这篇开创性的研究，细致剖析树突状细胞在抗肿瘤免疫中的独特地位、研究中如何突破技术难关进行精准筛选，以及这一发现对未来肿瘤治疗的深远意义。

一、树突状细胞：免疫系统中独一无二的“情报侠客”

自1973年生物学家拉尔夫·斯坦曼首次发现树突状细胞以来，短短几十年，它便成为免疫学领域的“明星”。斯坦曼因此获得了2011年诺贝尔生理学或医学奖，遗憾的是，他却未能见到这项荣誉的颁发。树突状细胞因其独特的树状形态，能高效抓取抗原，并运往淋巴结，激活T细胞，是连接先天免疫和获得性免疫的桥梁。

在肿瘤免疫环境中，树突状细胞扮演着至关重要的角色。它们将肿瘤抗原及时传递至引流淋巴结，激活初始T细胞，这一步骤对于启动杀伤肿瘤的适应性免疫反应不可或缺。可惜的是，肿瘤往往通过多种免疫逃逸机制阻碍树突状细胞的有效迁移与功能发挥，令我们在肿瘤免疫治疗的道路上步履维艰。

周挺博士，于2021年从耶鲁大学博士后归国后，将生命科学的锋芒聚焦于树突状细胞的迁移机制。他指出，尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）极大提升了癌症免疫治疗的效果，但患者的响应率和疗效持续受限，不能满足全面治愈的需求。树突状细胞，作为T细胞被激活的“启蒙老师”，是否是打开后免疫检查点时代治疗新篇章的关键？

经过对胰腺癌、乳腺癌和结直肠癌患者组织及小鼠模型的分析，团队发现随着肿瘤进展，肿瘤引流淋巴结中成熟的树突状细胞显著减少，这如同战场上忠诚的游侠被逐渐隔绝，让免疫系统的协调配合岌岌可危。

 

树突状细胞的工作模式--T细胞的“启蒙老师”

二、全基因组CRISPR筛选：解密树突状细胞迁移受阻背后的“腺锁”

要探明树突状细胞迁移力为何在肿瘤中逐渐丧失，周挺团队决定采用一项“全球首创”的全基因组CRISPR筛选技术。这意味着对成千上万个基因进行高通量编辑，然后观察哪些基因影响树突状细胞从肿瘤现场迁移至引流淋巴结。

实验面临的最大挑战是，树突状细胞为免疫细胞，接受基因编辑意味着要用病毒载体感染，而这往往导致细胞提前激活或死亡，影响筛选结果。基于此，团队找到了巧妙的“切入点”：取自小鼠骨髓的造血前体细胞，在树突状细胞成熟之前进行CRISPR编辑，获得大量随机基因编辑的细胞，再注射至肿瘤部位，观察它们能否成功迁移。

通过基因测序分析，磷酸二酯酶家族成员——Pde5成为筛查出的关键“刹车”分子。Pde5能降解细胞内的环磷酸鸟苷（cGMP），而cGMP则作为促进细胞运动的信号、拥有激活肌球蛋白II，提高细胞骨架收缩力的作用。

为模拟树突状细胞复杂的三维组织迁移，韦宗仿同学借助胶原凝胶模型及纳米级超分辨显微技术，捕捉到cGMP信号激活树突状细胞阿米巴样运动的过程分子细节。令人惊奇的是，阿米巴虫作为最原始的单细胞生物，其变形运动调控机制竟与高级哺乳动物的树突状细胞如出一辙，这种跨物种的遗传保守令人震撼。

然而，“刹车”是否为树突状细胞迁移力疲软的全部谜底？实验显示，无论肿瘤早期还是晚期，Pde5表达变化不明显。于是团队锁定调控cGMP“油门”的关键酶——可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）。在晚期肿瘤微环境中，sGC明显下调，导致cGMP合成不足，像汽车缺乏油门，跑不快，不得不减慢前进速度。

更糟糕的是，一氧化氮（NO）是sGC的天然激活物，而肿瘤环境中NO含量极低，进一步加剧了sGC的失能。于是，一条完整的信号链条浮出水面：“NO缺失→sGC活性减退→cGMP不足→树突状细胞迁移受阻”，最终导致免疫激活链条断裂。

三、西地那非复苏树突状细胞“战斗力”：开启肿瘤免疫治疗新纪元

树突状细胞完成从肿瘤现场穿越组织间隙至引流淋巴结的旅程，相当于人类要跑几十公里的马拉松。这场“长跑”对树突状细胞来说，挑战极大，尤其在肿瘤环境“抑制油门”的压制下，体力严重不足。

既然Pde5是“刹车”，能否用药物将其松绑，助其加速前行？答案是肯定的。团队检索发现，西地那非（商品名“万艾可”）正是Pde5的经典抑制剂，药物用途主要针对男性勃起功能障碍，通过抑制cGMP降解增强血管扩张。

 

 

单个树突状细胞超分辨成像，在cGMP作用下奋力变形移动，每一个亮点代表着增强的肌球蛋白活性

动物实验结果令人振奋：西地那非显著增强树突状细胞的组织迁移能力，恢复晚期肿瘤小鼠引流淋巴结中树突状细胞数量，增强了肿瘤特异性T细胞的活化，应答更加强劲，肿瘤生长受到了有效抑制。

更重要的是，西地那非联合PD-1免疫检查点抗体治疗，两者呈现强烈的协同效应，比单药治疗效果更优。这标志着，这个历史悠久的“老药”找到了在癌症免疫治疗中的新角色。

医生朋友们不妨关注这一点：西地那非过去虽有零星报道其抗肿瘤作用，主因被解释为诱导肿瘤细胞凋亡，但首次有学术数据从免疫学角度诠释其作用机制，为临床上西地那非作为免疫辅助疗法的探索铺平道路。见：Cell Reports Medicine：“伟哥”有助于食管癌治疗，即将进行临床试验

四、意义与未来展望

肿瘤免疫治疗已成为现代肿瘤治疗的突破口，但目前的免疫检查点抑制剂仍有不少缺陷与局限。周挺团队的发现，不仅丰富了我们对肿瘤免疫逃逸机制的理解，更打开了激活树突状细胞功能的新视角。

使用已批准且安全性广为认可的Pde5抑制剂西地那非，将大大缩短新药开发周期，为患者带来潜在的免疫治疗新方案。此外，该策略的理论基础为未来设计更精准、个性化的免疫调节组合疗法奠定坚实基础。

当然，本研究亦引发我们许多期待与疑问：

• 除了Pde5和sGC，还有哪些分子参与树突状细胞迁移的调控？
• 西地那非是否适用于所有肿瘤类型？如何筛选最佳适应症患者？
• 联合PD-1抗体的临床疗效和安全性如何，是否会带来免疫相关副作用？
• 在人体肿瘤微环境中，树突状细胞迁移机制是否与鼠模型完全相符？

持续深入的研究和临床试验，将是回答这些关键问题的唯一途径。

西湖大学周挺研究员为本研究通讯作者，博士生汤海潮和韦宗仿为共同第一作者。西湖大学章永登课题组为本研究提供了树突细胞超分辨成像，北京协和医院吴焕文团队和西湖大学附属杭州市第一人民医院夏冰团队提供了临床样本，西湖大学李旭课题组鉴定了cGMP结合蛋白，上海交大医学院Florent Ginhoux和刘兆远课题组提供了树突细胞相关小鼠品系。感谢西湖大学动物中心、成像平台、流式平台、质谱平台等多个平台的技术支持。本研究获得了西湖实验室、西湖大学、西湖教育基金会、科技部国家自然科学基金委以及浙江省的相关经费支持。

【梅斯张博士点评】

树突状细胞作为肿瘤免疫中的“启蒙老师”角色，历来被认为是免疫治疗的潜力挖掘点。本次周挺团队的工作充分体现了创新技术与基础研究的完美结合，揭示了Pde5/cGMP信号轴对树突状细胞迁移的重要调控，并提出了用西地那非激活免疫功能的策略。

作为临床从业者，我们非常期待未来相关的临床试验，看看这些发现能否转化为真正的患者获益。同时，也应关注该策略是否能够克服免疫治疗耐药性，成为免疫治疗的有力补充。

本研究还提醒我们肿瘤微环境的复杂性，单一靶点治疗往往难以奏效，联合调控多个免疫节点或机制或是未来趋势。西地那非还只是探索的开始，未来更多靶点和药物或将陆续浮出水面。

诸位同行和读者，您如何看待利用Pde5抑制剂改造肿瘤免疫的策略？是否希望将其纳入现有免疫治疗方案？欢迎讨论。

参考文献：
周挺课题组. Tumor microenvironment suppresses dendritic cell migration via Pde5/cGMP axis. Nature, 2025. www.nature.com/articles/s41586-025-09202-9

 

【梅斯小编】
癌症免疫治疗是一场复杂的系统工程，树突状细胞作为“传令兵”的角色至关重要。此次研究为“唤醒”这些免疫游侠提供了可操作的窗口，也为临床提供了老药新用的宝贵线索。未来，针对免疫细胞迁移路径和动力学的深入解析与应用，有望让更多患者受益。我们非常期待后续多中心大样本临床试验数据的诞生，也期待更多读者关注免疫治疗的基础与转化研究。

Tags： Nature：伟哥复苏树突状细胞“战斗力”，逆转肿瘤微环境